2015肺癌治療進展大盤點

1、2015年肺癌治療進展大盤點,,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2 免疫治療進展：Check Met 17,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T79

2、0M耐藥：AURA2 免疫治療進展：Check Met 17， KEYNOTE-010,EGFR突變晚期NSCLC，一線EGFR-TKI相比化療可顯著改善患者ORR和PFS。以往研究顯示，與EGFR-TKI單藥相比，TKI聯(lián)合化療對于EGFR狀態(tài)未知人群或臨床特征選擇人群，未能帶來進一步的臨床獲益。,TKI聯(lián)合化療治療模式的探索,TKI聯(lián)合化療治療模式的探索,2013年FASTACT-2研究的亞組分析顯示，一線厄洛替尼聯(lián)合化療可明顯

3、改善EGFR突變患者的PFS和OS。,無進展生存 (PFS),總生存 (OS),GC+厄洛替尼組：中位PFS 16.8月 GC+安慰劑組：中位PFS 6.9月, P<0.0001,GC+厄洛替尼組：中位OS 31.4月 GC+安慰劑組：中位OS 20.6月,P=0.0092,Wu YL , et al. Lancet Oncology 2013.,在選定的晚期NSCLC患者中插入和維持使用吉非替尼聯(lián)合化療與單獨化療比較的一項多

4、中心、隨機Ⅲ期臨床研究(ISCAN,CTONG-1102),Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,在晚期NSCLC的一線治療中，EGFR突變陽性的患者接受EGFR-TKI治療療效優(yōu)于含鉑兩藥化療1-4 。但是在臨床實踐中，由于無法獲得足夠的組織樣本進行監(jiān)測，許多患者的EGFR基因狀態(tài)仍不明。EGFR突變的選定人群（女性、不吸煙、肺腺癌）接受吉非替尼作為一線治療，可能會得到更多的生存獲益5-7 。在FA

5、ST-ACT研究中, 插入和維持使用厄洛替尼能提高非選擇的亞裔晚期患者的療效8 。但是，試驗入組的患者近乎同時接受EGFR-TKI和化療，所以我們很難判定患者是從EGFR-TKI治療中獲益,還是從化療中獲益了。對于EGFR突變狀態(tài)不明的患者,如果兩個周期的化療后, 疾病獲得部分或完全緩解(PR或CR) ，一線化療可能就可以了。如果，兩個周期的化療療效疾病穩(wěn)定(SD), 這些患者可能會從吉非替尼插入或維持治療中獲益。如果，兩個周期的化療

6、后疾病進展 (PD) ，患者將不適合加入本研究。,7,研究背景,1.Tony S.K. Mok, et al. N Engl J Med 2009;361:947–957. 2. Mitsudomi T, et al; Lancet Oncol 2010;11:121–128. 3. Rosell R, et al; Lancet Oncol 2012;13:239–246. 4. Wu YL, et al. Lancet Oncol

7、 2014;15:213–222. 5.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:744-752 6. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013;14:777-786 7. Yuankai Shi, et alJ Thorac Oncol. 2014; 9: 154–162 8. Tony S.K. Mok, et al. J Clin Oncol 2009,27:5

8、080-5087,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,*: 吉西他濱(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡鉑 (AUC=5, 第1天),2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,主要研究終點: PFS次要研究終點: OS, ORR, 安全性,開放, 隨機, III 期臨床試驗，中國14家臨床中心參加入組 : 首例患者

9、- 28th Jun,2011, 最后一例患者-30th Sept,2014,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,R,研究設(shè)計(優(yōu)勢人群),進展換方案 RR繼續(xù)用,A 組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑,*: 數(shù)據(jù)庫未鎖定,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,基線特征,10,主要研究終點: 無疾病進展生存期（PFS）,2015 WCLC Abst

10、ract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,11,A 組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,*: 數(shù)據(jù)庫未鎖定,緩解率,12,2015 WCLC Abstract 2108: I

11、SCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑中位隨訪期29個月，總生存期成熟度44.7%,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,總生存期(OS),,13,A 組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件(任何級別),,14,A 組：吉西他

12、濱+卡鉑+吉非替尼 ; B 組 :吉西他濱+卡鉑,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件(≥ 3級),15,對于EGFR基因突變狀態(tài)不明的晚期選定人群的NSCLC患者，若兩周期化療（吉西他濱/卡鉑）療效穩(wěn)定(SD) ，與繼續(xù)單獨化療（吉西他濱/卡鉑）比較, 吉非替尼插入和維持治療聯(lián)合化療，能顯著延長患者的PFS。OS尚不成熟，目前無統(tǒng)計學(xué)差異。吉非替尼聯(lián)合化療的安全性良好，血液學(xué)毒性和治療相關(guān)的

13、間質(zhì)性肺炎均無顯著差異。,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,.,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,研究結(jié)論,吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的晚期NSCLC的II期隨機開放研究（JMIT研究）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,背景,以吉非替尼為代表的EGFR-

14、TKI是EGFR突變的晚期非鱗NSCLC一線標準治療方案1 - EGFR-TKI與化療相比具有更長的PFS,(9.2-13.7月)vs.含鉑標準化療(4.6-5.4個月)2培美曲塞作為一種多靶點抗葉酸制劑，對于晚期NS NSCLC也顯示出生存獲益3臨床4和臨床前5研究證實了EGFR-TKI和培美曲塞具有協(xié)同作用研究目的：在吉非替尼基礎(chǔ)上加入培美曲塞能否延長初治的EGFR突變晚期NS NSCLC患者的PFS？,1, P

15、az-Ares L et al. J Cell Mol Med 2014;18:1519-392, Yano T et al. World J Clin Oncol 2014;5:1048-543, D'addario G et al. Ann Oncol 2010;21(Supp5):v116-v1194, Lee DH et al. Eur J Cancer 2013;49:3111-215, Giovanetti

16、E et al. Molec Pharmacol 2008;73:1290-300,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,,研究設(shè)計,入組標準：≥18歲（日本和臺灣≥20歲）證實為晚期（Ⅳ期）或復(fù)發(fā)的NS NSCLC具有EGFR活化突變ECOG PS≤1既往未接受過化療，免疫治療或生物治療,入組時間：2012年2月-2013年8月數(shù)據(jù)截止日期：2015年4月22日,計劃入組188

17、例患者中的145例PFS事件，70%檢驗效能檢測HR=0.79，單側(cè)ɑ值設(shè)為0.2腫瘤樣本收集用來進行生物標志物分析研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來評估生存,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,基線特征,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,主要終點：PFS(ITT人群),吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長中位PFS （15.8個月）vs

18、 吉非替尼組（10.9個月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,,根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EGFR突變亞型中也觀察到PFS獲益,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,PFS亞組分析,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,次要終點,Ying Cheng, et a

19、l. 2015 WCLC, ORAL17.02,安全性分析,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,TEAE相關(guān)事件,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究結(jié)論,這項研究達到了主要終點，證實了一線吉非替尼聯(lián)合培美曲塞比較單藥吉非替尼能夠延長亞裔EGFR突變NS NSCLC患者的PFS總生存數(shù)據(jù)還不成熟，將在研究結(jié)束報道一線應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞的

20、安全性可耐受 - 兩組藥物相關(guān)性不良事件主要為1或2級 - 3/4級藥物相關(guān)不良事件中聯(lián)合組的發(fā)生率要高于單藥組,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進展：Check Me

21、t 17， KEYNOTE-010,EGFR exon19/21突變晚期NSCLC 厄洛替尼對比吉非替尼的隨機對照研究(CTONG0901),Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,截止至2009年，基于幾項III期臨床研究1-3，吉非替尼或厄洛替尼被認為是經(jīng)治晚期NSCLC的有效治療選擇，在很多國家特別是亞洲國家獲批相應(yīng)適應(yīng)癥4-6。同時，EGFR-TKI一線/二線用于EGFR突變NSCLC無PF

22、S和OS顯著性差異7?；诖耍覀兡壳罢媾R的挑戰(zhàn)是，針對EGFR突變晚期NSCLC患者如何個性化選擇EGFR-TKI治療。,研究背景,1.Thatcher N, Chang A,Parikh P et al: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung c

23、ancer: Results from a randomised, placebo-controlled,multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366:1527–1537,20052.Shepherd FA,Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously

24、 treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123–132,20053. Kim ES,Hirsh V, Mok T,et al: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST):a randomized phase III trial. Lanc

25、et 372:1809-1818,20084. Maruyama R, Nishiwaki Y,Tamura T, et al: Phase IIIstudy V-15-32,of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:4244-4252,20

26、085.UhmJE,Park BB, Ahn MJ, et al: Erlotinib monotherapy for stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: a multicenter trial by the Korean Cancer Study Group. J Thorac Oncol 4:1136-1143,20096.Guan ZZ, Zhang L, Zhang X, et

27、 al: Efficacy of gefitinib on Chinese patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer: a clinical trial. Ai Zheng 24:980-984,2005,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,Yang JJ, et al. 2013WCLC,厄洛替尼

28、 150 mg/d qd,吉非替尼250mg /d qd,之前接受或未接受過化療的晚期NSCLC患者EGFR Exon21 突變患者(測序法) N=70,PD,PD,主要研究終點： ORR次要研究終點PFSOSsafety,CTONG 0901: 2013 WCLC首次報道,Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311,Yang JJ, et al. 2013WCLC,CTONG 090

29、1: 2013 WCLC研究結(jié)果(主要終點RR),研究結(jié)論： 厄洛替尼和吉非替尼兩種TKI藥物在EGFR21外顯子突變?nèi)巳褐携熜Ъ鞍踩跃嘟?。值得關(guān)注：主要終點ORR吉非替尼絕對值高于厄洛替尼，安全性3-4級AE未見報道。,Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311,,Yang JJ, et al. 2013WCLC,厄洛替尼 150 mg/d qd,ⅢB /Ⅳ 期NSCLCDNA直接測序法證明有

30、EGFR Exon19或21突變的 ≥18歲的成年患者N=256,PD,PD,主要研究終點: PFS,其統(tǒng)計假設(shè)為mPFS: 厄洛替尼14.0月 vs 吉非替尼9.5月次要研究終點：OS，ORR和安全性探索性終點：exon19和21突變亞組，以及一線/二線亞組的療效差異,CTONG 0901: 2015 WCLC 第二次報道,Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762,吉非替尼250mg /d q

31、d,基線特征,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,A,B,C,D,厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長PFS和OS,E19 與E21相比未顯示 更長PFS.,E19 與E21相比顯示更長OS.,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,,PFS,OS,吉,厄,ITT人群中兩組之間RR沒有顯著性差異 (56.3% [76/128] v 52.3% [67/128], P=

32、0.530).,A,B,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,,,,,,,,,亞組分析,二線治療厄洛替尼較吉非替尼的無進展生存有延長趨勢，但并非預(yù)設(shè)亞組,吉非替尼,厄洛替尼,不良事件,13 (10.2),毒性厄洛替尼組觀察到3級以上的皮疹和膽紅素升高,(n=128)No.(%),13 (10.2),0 (0.0),(n=128)No.(%),7 (5.4),7 (5.4),6 (4.7),0 (

33、0.0),0 (0.0),吉非替尼,(n=128)No.(%),0 (0.0),24 (18.8),13 (10.2),13 (10.2),6 (4.7),0 (0.0),Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,,研究結(jié)論,本研究主要終點并未達到，未能證實厄洛替尼臨床療效優(yōu)于吉非替尼。厄洛替尼和吉非替尼在總?cè)巳褐械腜FS, ORR, OS結(jié)果與既往研究一致，兩組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異。截止目前，尚未有任

34、何一個前瞻性III期臨床研究得出厄洛替尼和吉非替尼在療效和安全性方面有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)論。主要終點未達到的臨床研究，其亞組數(shù)據(jù)解讀須非常謹慎。在各亞組分析中，僅二線及以上PFS兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異，但并非預(yù)設(shè)亞組，每組的樣本量也較小，以上因素均可能導(dǎo)致亞組結(jié)論的片面，故對二線及以上療效的解讀必須非常小心，這只是一個信號，需前瞻性大樣本研究來進一步證實該研究總?cè)巳汉透鱽喗M中OS結(jié)果與既往研究一致，均未得到厄洛替尼和吉非替尼有統(tǒng)計學(xué)差異的

35、結(jié)論。在有效性數(shù)據(jù)無顯著性差異的情況下，厄洛替尼的不良事件發(fā)生率高于吉非替尼,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進展：Check Met 17， KEYNOTE-010,比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR活化突變晚期NSCLC患者的研究：LUX-Lung 7,Par

36、k K, et al. 2015 ESMO Asia.,背景,阿法替尼和其他EGFR靶向藥物，厄洛替尼與吉非替尼已經(jīng)獲批用于一線治療EGFR突變NSCLC阿法替尼不可逆抑制EGFR、HER2-HER4(第二代TKI)的信號傳導(dǎo)，而吉非替尼與厄洛替尼可逆性地抑制EGFR(第一代TKI)LUX-Lung7是第一項評估兩種抗EGFR治療藥物治療EGFR突變NSCLC患者的前瞻性全球隨機臨床研究,Park K, et al. 2015 ES

37、MO Asia.,研究設(shè)計,*Del19和/或L858R(腫瘤組織)，中心或本地檢測a根據(jù)處方信息，允許劑量調(diào)整為50, 30, 20mg,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,統(tǒng)計學(xué)設(shè)計,主要目的：評估阿法替尼較吉非替尼在PFS、TTF和OS*上的相對風(fēng)險比(HR)樣本量評估給予PFS HR 95%CI的寬度控制，在觀察到250個事件后允許log量表正負0.25所有統(tǒng)計檢驗均在雙側(cè)α5%水平下進行，且不對

38、多樣性進行校正至事件終點通過分層COX回歸分析和Log-rank分析進行,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*在PFS分析時，OS數(shù)據(jù)尚不成熟,患者分布,*截止2015年8月21日,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,基線特征,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,PFS (獨立評估),Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,PFS (

39、前瞻性預(yù)設(shè)亞組分析),Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,阿法替尼更佳,吉非替尼更佳,TTF,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,ORR & DOR,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,外顯子19突變亞組的療效,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,L858R突變亞組的療效,Park K, et al. 2015 ESMO As

40、ia.,不良事件總結(jié),Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*根據(jù)處方信息，沒有觀察到吉非替尼減量**包括4例藥物相關(guān)ILD(阿法替尼組沒有藥物相關(guān)ILD)***1例患者因為肝臟衰竭死亡,發(fā)生率>10%的藥物相關(guān)不良事件,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*1例4級腹瀉**1例4級ALT升高,導(dǎo)致>1例患者終止治療的藥物相關(guān)不良事件,Park K, et al. 20

41、15 ESMO Asia.,*1例4級腹瀉**1例4級ALT升高,研究結(jié)論,阿法替尼較吉非替尼顯著延長EGFR突變NSCLC患者的PFS，各個亞組的結(jié)果一致阿法替尼顯著改善緩解率和TTFDel19和L858R人群中都觀察到療效改善OS數(shù)據(jù)不成熟(目前HR=0.87; 95%CI:0.66-1.15)兩組不良事件與既往經(jīng)驗相似，可管理且因不良事件導(dǎo)致的治療終止率都很低LUX-Lung7確認了阿法替尼不可逆ErbB阻斷較吉非替尼

42、的可逆EGFR抑制在治療EGFR突變型NSCLC患者有獲益,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進展：Check Met 17， KEYNOTE-010,MINI 16.08AZD9291用于經(jīng)治T790M+的

43、NSCLC： AURA II期研究,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2：單臂、開放性II期研究,主要終點：評估T790+的NSCLCAZD9291療效（ORR）,關(guān)鍵入組標準：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認EGFRm+至少有一個可重復(fù)評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移,不符合入組條件,Tetsuya Mitsudomi,et al.201

44、5 WCLC MINI16.08,基線特征(N=210例),注：截止到2015年5月1日73.8%的患者仍在接受治療檢測方法為組織cobas 檢測,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,獨立中心評估抑瘤情況,59,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,總計,RR 71%,,各預(yù)設(shè)亞組的OR

45、R,60,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,DoR&PFS,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,7.8月,8.6月,不良事件匯總,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,,,,所有原因引

46、起的不良事件匯總,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,結(jié)論,AURA2 II期研究中，AZD9291用于各線治療組(T790+)均顯示高的ORR和PFS：獨立中心評估ORR為71%PFS為8.6個月（目前成熟度38%）治療相關(guān)的≥3級的不良事件發(fā)生率低（11%），共有7例病人（3%）因治療相關(guān)不良事件終止AZD9291治療AZD9291顯示良好臨床獲益：DoR和PFS數(shù)據(jù)令人鼓

47、舞；需要更長的隨訪時間來充分驗證該數(shù)據(jù)AURA3(III期，NCT0215198)研究正在進行；AZD9291對比含鉑雙藥化療用于接受過EGFR-TKI治療后進展的T790M+EGFRm+的晚期NSCLC,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,內(nèi)容,EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lu

48、ng7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進展：Check Met 17， KEYNOTE-010,ORAL02.01Nivolumab（NIVO）對比多西他賽治療晚期鱗狀NSCLC的3期、隨機對照研究(Checkmate 17),K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,晚期鱗狀NSCLC患者預(yù)后差，且一線含鉑化療之后治療選擇有限Nivolumab為全人源化IgG4 PD-

49、1免疫關(guān)卡抑制劑抗體；在晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀（CheckMate 017）和非鱗狀NSCLC（CheckMate 057）患者接受含鉑化療方案后，與多西他賽比較，Nivolumab可帶來生存獲益，安全性可控在美國被批準用于轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC含鉑化療中或化療后的治療，在歐洲被批準用于局部進展或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC化療后的治療,研究背景,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,研究設(shè)計/方法,更新安全性

50、及長期生存（18個月）截止分析時間點，Nivolumab組13%繼續(xù)接受治療，而多西他賽組無a.數(shù)據(jù)更新基于2015年8月數(shù)據(jù)庫鎖定. b. 數(shù)據(jù)更新基于2015年6月數(shù)據(jù)庫鎖定,R 1:1,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基線特征,分期基于Thoracic. Oncology上發(fā)表的第7版IASLC分期手冊，在Nivolumab和紫杉醇組各有1例患者未報告；所有隨機患者比例,K

51、. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,,,87%,70,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基線特征(續(xù)),總生存期（OS）,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,最短生存隨訪時間:18個月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,,72,每個治療組<10

52、例患者的亞組沒有計算HR,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,各亞組OS分析,歐美外的人,年齡大的好像--相對差(樣本小),73,最短生存隨訪時間:18個月,基于2015年8月數(shù)據(jù)庫鎖定符號標記為截尾觀察.,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,無進展生存期(PFS),74,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02

53、.01.,基于2014年12月數(shù)據(jù)庫鎖定；a. 基于相對風(fēng)險比(OR)為2.6(95%CI: 1.3,5.5)的估算值進行Cochran-Mantel-Haenszel分層雙邊檢測 ；b. 一例患者發(fā)生完全緩解；c. 數(shù)據(jù)計算基于RECIST v1.1評估并且確認緩解（Nivolumab, n=27;多西他賽, n=12），標志”+”代表為截尾數(shù)據(jù),ORR,,75,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral

54、 02.01.,基于2014年12月數(shù)據(jù)庫鎖定；a. 研究者評估采用RECIST v1.1標準，且須經(jīng)過療效確認。疾病進展后治療被定義為患者接受的最后一次劑量發(fā)生在根據(jù)RECIST v 1.1判定為進展日期之后,Nivolumab組28例患者(21%)在根據(jù)RECIST v1.1定義為疾病進展后仍然接受治療。9例(7%)患者被觀察到發(fā)生非常規(guī)獲益(沒有被包括在ORR中),Nivolumab治療后腫瘤負荷變化,76,Nivolumab治

55、療的生存獲益不依賴與PD-L1的表達,83% 的患者 (225/272) 檢測了PD-L1的表達,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月數(shù)據(jù)庫鎖定,治療安全性更新總結(jié),77,nivolumab的中位劑量為8 （范圍，1-56），多西他賽中位劑量為3 (范圍, 1–29 ),基于2015年6月數(shù)據(jù)庫鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報告事件。Nivolumab沒有

56、5級不良事件。1%患者有ALT升高，AST升高，酯酶升高，肌無力，大腸炎，或皮疹，2%患者有肺炎。外周神經(jīng)?。?%）和疲勞（2%）是最經(jīng)常報道的與停藥有關(guān)的不良事件；ILD，肺出血和膿毒?。ǜ?例）,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,治療相關(guān)性不良反應(yīng)（ ≥10% 患者）,78,基于2015年6月數(shù)據(jù)庫鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報告事件。,K. Reckamp ,

57、et al. 2015WCLC Oral 02.01.,Nivolumab治療相關(guān)性不良反應(yīng)出現(xiàn)時間,79,大多數(shù)Nivolumab治療相關(guān)的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在治療的前3-6個月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,選擇性不良事件：存在潛在免疫病因需要密切監(jiān)控/干預(yù)的不良事件基于2015年6月數(shù)據(jù)庫鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報告事件。在每個事件間隔，發(fā)生≧1個事件的患者在

58、每個類別里只會被計數(shù)1次，但是有可能被分類到≧1類別,結(jié)論,經(jīng)治鱗狀NSCLC患者接受nivolumab治療，與多西他賽相比隨著隨訪時間的延長可獲得持續(xù)的生存獲益 -中位OS：9.2 vs 6.0個月（HR0.62; P=0.0004） -18個月OS：28% vs 13% -18個月PFS：17% vs 2.7%Nivolumab的療效不依賴PD-L1的表達Nivolumab較多西他賽在安全性上有優(yōu)勢，與以前結(jié)果

59、一致 -大多數(shù)Nivolumab治療相關(guān)的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在治療前3-6個月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,KEYNOTE-010：Pembrolizumab(MK-3475)對比多西他賽治療PD-L1陽性的既往接受含鉑化療的NSCLC,Roy S. Herbst, et al. 2015 ESMO Asia, abstract LBA3,背景,Pembrolizumab(MK-3

60、475)是具有很強親和力的人源化IgG4K單抗，通過抑制PD-1來阻斷其與PD-L1和PD-L2的作用NEYNOTE-001：對于PD-L1 TPS≧50%1的晚期NSCLC顯示很好的抗腫瘤活性和可控的安全性已經(jīng)被美國FDA批準用于治療PD-L1表達的既往含鉑化療或TKI治療失敗的晚期NSCLC,TPS=tumor proportion score(例如，腫瘤細胞膜PD-L1表達的比率),1.Garon EB et al.N Eng

61、l J Med 2015;372:2018-28.,Pembrolizumab的療效與PD-L1表達的相關(guān)性,根據(jù)KEYNOTE-001研究將TPS≧50%為臨界值PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Dako)技術(shù)被美國FDA批準作為Pembrolizumab的伴隨診斷,1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-010研究設(shè)計,晚期NSCLC≧一線化療后P

62、D無腦轉(zhuǎn)移ECOG PS 0-1PD-L1 TPS≧1%無自身免疫系統(tǒng)疾病無ILD或需要系統(tǒng)的激素治療的肺炎,分層因素：ECOG PS (0 vs 1)地域(東亞 vs 非東亞)PD-L1狀態(tài)(TPS≧50% vs 1%-49%),R 1:1:1,Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w24個月,Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w24個月,多西他賽75mg/m2 q3w,T

63、PS≧50%分層和TPS≧1%人群的研究終點：主要終點：PFS和OS次要終點：ORR，緩解持續(xù)時間，安全性,ClinicalTrials.gov,NCT01905657既往治療必須包括2周期含鉑化療以上；接受TKI治療要求是EGFR或ALK突變的患者在KEYNOTE-001結(jié)果基礎(chǔ)上加入了441例患者入組,評估,在篩查評估期間用IHC方法檢測(22C3抗體)PD-L1的表達1 - 方案初期：檔案記錄的或新的組織樣本

64、 - 修改：只允許新的組織樣本，除外組織活檢樣本 - 456例患者是憑檔案記錄的標本入組進來每9周評估一次療效 - 療效的主要依據(jù)：獨立評審按照RECIST v1.1核實 - 治療方法的主要依據(jù)：免疫相關(guān)療效評估(irRC)治療結(jié)束后每2個月進行隨訪OS,1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,統(tǒng)計假設(shè),在TPS≧50%組患者中

65、觀察200例死亡事件后進行最終分析 - ≧ 81%檢驗效能，OS的HR預(yù)測在0.55，通過Hochberg程序單側(cè)a值=0.00825 - 預(yù)計550例全部人群的死亡事件， ≧ 80%檢驗效能，總體人群的OS的HR預(yù)測在0.70分析截至?xí)r間：2015年9月30日中位隨訪時間：13.1個月(范圍在5.7-23.7個月),b患者接受多西他賽的最大劑量而終止治療,基線特征1,基線特征2,研究結(jié)果: OS (PD-L1

66、 TPS ≧50%),研究結(jié)果: OS (PD-L1 TPS ≧1%),研究結(jié)果: OS 亞組分析 (PD-L1 TPS ≧50%),研究結(jié)果: PFS (PD-L1 TPS ≧50%, RECIST 1.1獨立評審),研究結(jié)果: PFS (PD-L1 TPS ≧1%, RECIST 1.1獨立評審),研究結(jié)果：ORR (RECIST v1.1,中心評審),研究結(jié)果：DOR (RECIST v1.1,中心評審),治療暴露時間和不良事件匯

67、總,an=2 局限性肺炎，n=1 肺炎bn=1 每例心肌梗塞，局限性肺炎，和肺炎cn=1 每例急性心衰，脫水，中性粒細胞降低引起的發(fā)熱，間質(zhì)性肺病，和呼吸道感染,安全性,安全性,研究結(jié)論,Pembrolizumab治療PD-L1陽性的經(jīng)治晚期NSCLC對比多西他賽具有生存獲益Pembrolizumab在TPS 1%-49%和≧50%的患者都有OS獲益2mg/kg q3w和10mg/kg q2w劑量組間具有可比性的療效Pe