外周t細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展

1、前體T細(xì)胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T細(xì)胞淋巴瘤白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated）結(jié)內(nèi)型（ Predominantly Nodal）結(jié)外型（Predominantly Extranodal）,T細(xì)胞淋巴瘤WHO 分類,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:1

2、40-149.,T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病　　　　　T-cell prolymphocytic leukemiaT細(xì)胞粒淋巴細(xì)胞白血病　　　　　T-cell granular lymphocytic leukemiaNK細(xì)胞白血病　　　　　NK-cell leukemia成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)　　　　　Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病/播散型T細(xì)胞淋巴瘤,

3、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤　　　　　　Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL）　外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特異性　　　　　　Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u）間變大細(xì)胞淋巴瘤，T/裸細(xì)胞，原發(fā)全身型　　　　　 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）　　　　　 T/null cel

4、l, primary systemic type,結(jié)內(nèi)型T細(xì)胞淋巴瘤,蕈樣霉菌病/ Sézary綜合癥 Mycosis fungoides/Sézary syndrome　(MF/SS)間變大細(xì)胞淋巴瘤，T/裸細(xì)胞，原發(fā)皮膚型　　　　　Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL），　　　　　 T/null cell, primary

5、 cutaneous type結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤 Hepatosplenic gam

6、ma-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),結(jié)外型T細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤概述,起源：成熟T淋巴細(xì)胞，不表達(dá)脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT)流行病學(xué)發(fā)病率低：約占所有淋巴瘤12% 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV

7、感染有關(guān),臨床表現(xiàn)：結(jié)外病變合并淋巴結(jié)病變，前者更多見(jiàn)臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變，侵襲性臨床過(guò)程病理類型：一組異質(zhì)性疾病臨床預(yù)后：不良，5y-OS約30%,概 述,年齡：好發(fā)于老年人（>50歲），ALCL除外性別比例：男>女臨床表現(xiàn)： 淋巴結(jié)腫大和B癥狀多見(jiàn)結(jié)外病變常見(jiàn)：皮膚、軟組織、胃腸道、肝、脾、　　　　　　　　鼻咽部、骨和神經(jīng)系統(tǒng),臨床特點(diǎn),生存情況,Savage KJ, et al.Ann Oncol

8、. 2004 Oct;15(10):1467-75,成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 (ATL),病因：HTLV-1感染患病年齡：中位55歲臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（72%） 皮膚病變（53%） 肝腫大（47%） 脾腫大（25%） 高鈣血癥（28%）,ATL 亞 型,急性型 ：表現(xiàn)為高鈣血癥、白血病表

9、現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大　　　　 預(yù)后最差，MST 6 月淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變，　 　循環(huán)中異常的淋巴細(xì)胞少 ( 5%，MST 24月冒煙型：MST 尚未取得,ATL 分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD25＋和CD52＋多染色體斷裂（>6）和非整倍體：多見(jiàn)于急性型和淋巴瘤型染色體異常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q

10、32異常，總生存較差侵襲性病變：1q 和4q 更常見(jiàn)， 7q預(yù)后好TCR基因重排和HLTV-1整合的證據(jù),ATL治療,聯(lián)合化療：MST 8月CHOP減瘤后使用抗核苷、 IFN-α和口服VP16IFN-α 聯(lián)合As2O3治療,全反式維甲酸ATRA IFN-α＋疊氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月新藥治療：denileukin diftitox 和阿侖單抗,ATL治療,血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤 (AITL),流行病

11、學(xué)：占所有NHL的4%-6%患病年齡：中位64歲臨床表現(xiàn)結(jié)內(nèi)表現(xiàn)：廣泛淋巴結(jié)腫大全身表現(xiàn)：高熱、肝脾腫大、皮疹、胸腹水、蛋白尿　　　　　高γ球蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥臨床分期：多為III/IV期病變,AITL 分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD10＋、廣泛濾泡樹(shù)突細(xì)胞表達(dá)CD21＋　　　　　　CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色體異常：3號(hào)、5號(hào)和X染色體三體性異常最常見(jiàn)與預(yù)后關(guān)系：TCR β鏈基因和

12、Ig基因重排預(yù)后較差復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān)受累的淋巴結(jié)均可檢測(cè)到EBV基因組,AITL 治療,治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預(yù)后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年復(fù)發(fā)患者對(duì)免疫抑制劑有效：　低劑量MTX/強(qiáng)的松、環(huán)胞霉素、 嘌呤類似物、　denileukin diftitox,AITL前瞻性非隨機(jī)的多中心研究,非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL-u),流行病學(xué)；占所有NHL的5

13、%-7%患病年齡：中位61歲臨床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61%不良預(yù)后特征： B癥狀、LDH↑、巨塊（>10cm)、PS>1和結(jié)外病變最近研究表明：IPI也是確定PTCL-u預(yù)后的較好指標(biāo),PTCL-u 分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位點(diǎn)的重排最常見(jiàn)）基因突變：P53、k-ras、c-kit和beta-caten

14、inP53基因突變： 與治療失敗、OS和DFS降低有關(guān),PTCL-u 治療,標(biāo)準(zhǔn)方案化療，5年總生存30%-35%核苷類似物：　　　Pentostatin（RR 15%-100%） 氟達(dá)拉濱和克拉屈濱 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他濱：?jiǎn)嗡帉?duì)于復(fù)發(fā)/難治的T細(xì)胞淋巴瘤 RR 60%,PTCL-u 治療,Denileukin diftitox (Ontak)： 白喉毒素

15、/ IL-2基因重組融合蛋白復(fù)發(fā)/難治PTCL-u，單藥RR 40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿倫單抗：針對(duì)CD52人源化單克隆抗體復(fù)治PTCL-u， RR 36%,間變性大細(xì)胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,流行病學(xué)；原發(fā)全身型占所有NHL的2%-3%臨床表現(xiàn)：可有結(jié)外病變，但主要累及淋巴結(jié)間變性淋巴瘤激酶（ALK）是預(yù)后特征性標(biāo)志,間變性

16、大細(xì)胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,原發(fā)全身型中，ALK陽(yáng)性占50%-60%原發(fā)全身型（尤其ALK+)是T細(xì)胞淋巴瘤中預(yù)后最好的亞型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神經(jīng)細(xì)胞粘附分子）陽(yáng)性預(yù)后較差,根據(jù)ALK的原發(fā)全身型ALCL臨床特征,Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL

17、) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.,,原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型ALCL臨床病理特征,細(xì)胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T細(xì)胞胞漿內(nèi)抗原）,ALCL 分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD30（Ki-1）+、T細(xì)胞抗原或裸細(xì)胞抗原TCR 基因重排,染色體易位，產(chǎn)生

18、融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表達(dá),ALK陽(yáng)性的ALCL的融合蛋白特征,NPM-ALK 融合基因的作用機(jī)制,NPM編碼穿梭于核和胞漿間的核糖體成分并廣泛表達(dá)，ALK編碼酪氨酸激酶受體NPM-ALK融合蛋白能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,ALCL 治療,兒童ALCL:根據(jù)預(yù)后因素,按照高度惡性B細(xì)胞 淋巴瘤治療,減瘤治療后，短程多藥強(qiáng)化治療成人ALCL：全身型，采用含蒽環(huán)方案化療首次CR后，采用自體造血干細(xì)胞移植（H

19、SCT),Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,蕈樣霉菌病/S&

20、#233;zary綜合癥( MF/SS ),流行病學(xué)：約占所有NHL0.5%，占皮膚T細(xì)胞淋巴瘤80%病因：可能與化學(xué)物質(zhì)接觸有關(guān)，與HTLV-1有關(guān)患病年齡：中位55-60歲病變部位：表皮　真皮　皮下組織,,,MF皮膚病變：斑點(diǎn)期、斑塊期和腫瘤期Sézary綜合癥：MF的白血病改變 Sézary綜合癥典型特征：彌漫性紅皮病廣泛性淋巴結(jié)腫大皮膚、淋巴結(jié)和外周血存在高度超螺旋的瘤細(xì)胞(CD4+CD7-)

21、,MF/SS 臨 床 表 現(xiàn),分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：記憶輔助性T細(xì)胞CD3+CD4+CD45RO+　　　　　　CD2＋、CD3＋和CD5＋ TCR基因重排,MF/SS 治療及預(yù)后,局部化療：激素，HN2，BCNU　　　　　　早期病變或緩解癥狀，CR 50%-60%光化學(xué)治療：PUVA 長(zhǎng)期治愈率15%-20%皮膚全層電子束治療（TSEBT ）早期病變　IA期 10y-RFS 33-52％; IB期以上10y-RFS 1

22、6%晚期病變　T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%,MF/SS 治療及預(yù)后,體外光分離置換：增強(qiáng)腫瘤的免疫原性紅皮?。═4）：ORR 83%, CR 20%難治MF/SS：ORR 73%全身治療：難治性MF細(xì)胞毒藥物、INF-α、維甲酸類、融合毒素、單抗,MF/SS 治療及預(yù)后,細(xì)胞毒藥物單藥治療：CR30

23、%，ORR 60%-70% 　　　　　　激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱　　　　　　Pentostatin(脫氧助間霉素) 聯(lián)合治療：強(qiáng)的松和苯丁酸氮芥 平均緩解期 16.5月　　　　　　EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%,MF/SS 治療及預(yù)后,INF-α： 晚期難治　ORR 45% , CR15% 早期初治　ORR 80% 與化療聯(lián)合

24、　 ORR 40%-50%維甲酸類: ORR 44%-68% Bexarotene　　早期病變vs.晚期病變　　中位緩解期　　 15月 vs.　5月Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 　　　　　　　　　　　　　中位緩解期 7月Campath-1H,結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤, 鼻型,流行病學(xué)：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見(jiàn)形態(tài)學(xué)：血管中心性浸潤(rùn)、血管破壞和壞死病因：與EB

25、V感染有關(guān)患病年齡：中位43歲,臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性I/II期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道、病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過(guò)程預(yù)后較差：5y-OS　20%-35%,結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤, 鼻型,分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：NK細(xì)胞來(lái)源（ CD2+, CD56+, 胞漿CD3ε＋,EBV+)　　　　　　細(xì)胞毒顆粒（粒酶B和TIA-1)TCR 基因重排：

26、γδ-基因重排最常見(jiàn),分子遺傳學(xué)改變,染色體異常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常見(jiàn)基因改變：　P53過(guò)表達(dá)　　　　　　　K-ras突變　　　　　　　P14、P15、P16純合性缺失　　　　　　　EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的證據(jù),綜合治療：含阿霉素化療、受累野放療局限期的患者：放療，放療＋化療的療效還未確證放療后療效RR85%、CR66%；復(fù)發(fā)率：局部50%、全身25%,結(jié)外

27、 NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療,結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療,5y-OS：I/II期　40%,　全組 36%,腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 （ETCL）,流行病學(xué)：腸上皮內(nèi)的T細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%既往史：有麩質(zhì)過(guò)敏史，也可表現(xiàn)為無(wú)腹腔疾病史臨床表現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血,腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 (ETCL),高危因素：腹腔病變血清學(xué)標(biāo)志陽(yáng)性－抗麩朊抗體陽(yáng)性　　　　　　HLA表型：DQ

28、A1*0501　　　　　　　　　　　DQB1*0201　　　　　　　　　　　DRB1*0304預(yù)后不良：5y-OS　20%； 5年DFS　3%　　　　　　部分原因是由于患者一般狀況差,ETCL分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4－，CD8－TCR 基因重排：γ基因重排常見(jiàn)染色體異常： 9p21雜合性缺失基因改變：P53過(guò)表達(dá)、EB

29、V陽(yáng)性的證據(jù),ETCL治療,積極營(yíng)養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營(yíng)養(yǎng)含阿霉素方案聯(lián)合化療明確有腹腔疾病的患者，堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食,肝脾 T細(xì)胞淋巴瘤 (HSTCL),患病：年輕男性，中位年齡35歲臨床表現(xiàn)：B癥狀、肝脾腫大、骨髓受累　　　　　　外周血淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大預(yù)后：侵襲性的臨床病程，MST 16月,分子遺傳學(xué)改變,表達(dá)抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，　　　　　　CD4－、CD5－、CD8－TCR 基因重排:γ-基因或

30、δ-基因染色體異常: 7q,HSTCL治療,初治患者：多藥聯(lián)合化療復(fù)發(fā)患者：核苷類似物（Pentostatin）、嘌呤類似物臨床研究：?jiǎn)慰寺】贵w（阿侖單抗）治療后干細(xì)胞移植,皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 (SCPTCL),流行病學(xué)：最少見(jiàn)亞型發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和/或斑塊SCPTCL（αβ型）：惰性的臨床過(guò)程，較少并發(fā)全身性 血液吞噬細(xì)胞綜合癥,分子遺傳學(xué)改變：CD8＋αβ，TI

31、A（T細(xì)胞內(nèi)抗原） 單克隆TCR基因重排和EBV陽(yáng)性治療：聯(lián)合化療或局部放療有效預(yù)后：MST <2年（αβ型5y-OS 80%） 原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 αβ型 vs. γδ型 MST 166月 vs. 15月,皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 (SCPTCL),皮膚 γδ T細(xì)胞淋巴瘤

32、(CGD-TCL),更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的γδ表型臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變， 可并發(fā)血液吞噬細(xì)胞綜合征分子遺傳學(xué)改變：TCR基因重排,CGD-TCL治療及預(yù)后,積極治療：采用局部治療加全身治療 局部治療 類固醇、補(bǔ)骨脂素、放療 全身治療 INF-α、INF- γ、CHOP、放療、HSCT 預(yù)后：皮下病變 MST 13月　　　　表皮和真皮病變MST 29月,外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床

33、預(yù)后因素,Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index,Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ;

34、5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P < .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.,Overall survival of PTCL-u according to proposed new prognostic index (age > 60, performance status > 2, elev

35、ated LDH, bone marrow involvement),Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%;Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%;P < .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7)

36、:2474-2479.,外周T細(xì)胞淋巴瘤生物學(xué)預(yù)后因素,細(xì)胞因子受體CXCR3（Th1) 和CCR4(Th2)與T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后相關(guān),Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500,CXCR3+superior to CXCR3-,CCR4-superior to CCR4+,CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5,外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療,CHOP類方案是外周T細(xì)胞淋

37、巴瘤的一線化療方案含蒽環(huán)類藥物治療，5年OS　 5年EFS　　　　　　　　　　41%　 　33%放療作為局限期NK/T的一線治療,外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療,單藥吉西他濱在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中的治療價(jià)值,造血干細(xì)胞移植 (HSCT)的價(jià)值,確切的作用尚未確定初始化療未達(dá)CR，自體HSCT解救治療可長(zhǎng)期生存首次CR后的ALCL，接受PBSCT長(zhǎng)期生存率約90%,HSCT 在復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤中的價(jià)值,,HSCT 在外周T細(xì)胞淋

38、巴瘤中的價(jià)值,*:6年的總生存,,治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新藥,基因治療：腺病毒載體介導(dǎo)的野生型P53核苷類似物；吉西他濱、AraG蛋白激酶C調(diào)節(jié)藥；UCN-01 和Bryostatin組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑：Depsipeptide和 SAHA,治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新藥,重組嵌合性免疫毒素：　Denileukin diftitox(ONTAK)　抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素單克隆抗體： mAb A24　針對(duì)HT