泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的研制.pdf

1、原位凝膠是一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，在使用前是自由流動(dòng)的液體，當(dāng)環(huán)境條件變化時(shí)可迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體狀態(tài)凝膠，有利于局部給藥和延緩藥物釋放。溫度敏感型原位凝膠是依據(jù)溫度變化而發(fā)生相轉(zhuǎn)變的一種原位凝膠，在儲(chǔ)藏條件下是自由流動(dòng)的液體，進(jìn)入體內(nèi)可填充于組織間隙，因溫度升高在局部形凝膠。非離子表面活性劑泊洛沙姆是由聚氧化乙烯與聚氧化丙烯組成的嵌段共聚物，其商品中的Pluronic F127的水溶液具有溫度敏感型原位凝膠的性質(zhì)，P1uroni

2、c F68可調(diào)節(jié)溫度敏感型原位凝膠的膠凝溫度及凝膠特性。 本研究以Pluronic F127和Pluronic F68為材料，制備溫度敏感型原位凝膠，考察二者不同處方對(duì)凝膠特性的影響，以地塞米松磷酸鈉(DSP)為模型藥物，考察不同處方的體外溶蝕與藥物釋放行為，以及在動(dòng)物體內(nèi)的滯留時(shí)間和刺激性。 第一部分泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的制備和特性以泊洛沙姆Pluronic F127和Pluronic F68為溫度敏感型原位凝膠

3、材料，考察不同處方對(duì)原位凝膠的膠凝溫度、相轉(zhuǎn)變溫度、凝膠強(qiáng)度、穩(wěn)態(tài)粘度的影響。采用試管倒轉(zhuǎn)法測定膠凝溫度，旋轉(zhuǎn)流變儀測定相轉(zhuǎn)變溫度、彈性模量、穩(wěn)態(tài)粘度等流變學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著處方中F127濃度增高，凝膠的膠凝溫度和相轉(zhuǎn)變溫度降低，粘度和彈性模量增加；處方中F68對(duì)凝膠特性的影響與F127相反。溫度敏感型原位凝膠在溫度低于相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)為牛頓流體，粘度很??；隨著溫度升高，粘度逐漸增大，當(dāng)溫度接近相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，表現(xiàn)出典型的假塑性流體特

4、征。 第二部分DSP泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的溶蝕行為和藥物釋放行為采用HPLC建立了DSP的含量測定方法，采用無膜溶出法和HPLC考察了凝膠的溶蝕行為和DSP釋放行為，研究了不同處方的Pluronic F127和Pluronic F68對(duì)溶蝕速率和釋放速率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含量測定方法的精密度、回收率、穩(wěn)定性均符合方法學(xué)的要求，檢測限0.51ng，DSP在1～100μg.ml-1范圍內(nèi)濃度與峰面積間有良好的線性關(guān)系，泊洛

5、沙姆對(duì)DSP的測定無干擾。DSP泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的溶蝕和藥物的釋放均遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，二者具有良好的線性關(guān)系。凝膠的累積溶蝕百分量與DSP的累積釋放百分量相等，當(dāng)凝膠溶蝕開始時(shí)，藥物開始釋放；當(dāng)凝膠全部溶蝕后藥物完全釋放。處方中F127濃度增加，凝膠溶蝕和DSP的釋放速率減慢；而F68的作用則與F127相反，其濃度增加，凝膠溶蝕和DSP的釋放速率加快。 第三部分泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠在體滯留時(shí)間以硫酸鋇為造影劑，

6、在兔一側(cè)輸卵管中注入泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠，另一側(cè)注入無菌生理鹽水作為對(duì)照。采用數(shù)字化X射線攝影系統(tǒng)檢測手術(shù)后0日、1日、2日、3日、5日、7日凝膠在體內(nèi)的滯留情況。結(jié)果表明，1日后對(duì)照側(cè)輸卵管中的生理鹽水已經(jīng)消失，而實(shí)驗(yàn)側(cè)輸卵管內(nèi)仍可見滯留的凝膠，滯留量隨時(shí)間減少，到第7日幾乎全部消失。 第四部分泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的刺激性在兔一側(cè)輸卵管中注入泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠，另一側(cè)注入無菌生理鹽水作為對(duì)照。術(shù)后2日、7日