復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠的研制.pdf

1、目的:
　　洋地黃毒苷具有治療眼底黃斑變性;眼肌型、神經(jīng)性和適應(yīng)型等眼疲勞的功效。秦皮甲素能增強(qiáng)血管的封閉性，增加虹膜和睫狀體中毛細(xì)血管的阻力。這兩種成分的聯(lián)合作用使視網(wǎng)膜的血流灌注得到改善從而很好的治療眼部疾病。鑒于傳統(tǒng)的眼用制劑角膜前接觸時(shí)間短，且介于眼部特殊的生理屏障和獨(dú)特的自我保護(hù)機(jī)制使藥物的生物利用度差。本文設(shè)計(jì)研制了復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠，以期望能夠克服普通滴眼液的缺點(diǎn)，展現(xiàn)離子敏感型眼用原位凝膠的優(yōu)

2、越性。同時(shí)期望本文能夠?yàn)榻窈笱芯吭荒z眼部遞藥系統(tǒng)提供可借鑒之處。
　　方法:
　　建立制劑主藥洋地黃毒苷和秦皮甲素的含量測定方法。運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對洋地黃葉有效成分的提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，從而獲得符合要求的洋地黃葉總提取物。
　　處方篩選與優(yōu)化:在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，確定以結(jié)冷膠為離子敏感型眼用原位凝膠的基質(zhì)。分別考察不同濃度的基質(zhì)材料在室溫25℃條件下的狀態(tài)1（初相）;在34℃條件下與人工淚液以40∶7的比例混合后的狀

3、態(tài)2（在位相）。以粘度為指標(biāo)，篩選合理處方。并考察pH值對原位凝膠粘度的影響，從而優(yōu)化處方。
　　對自制復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠進(jìn)行質(zhì)量研究?？疾熘苿┑暮?、pH、一般性狀、眼部刺激性、穩(wěn)定性和體外釋放等各項(xiàng)指標(biāo)。
　　一般性狀考察:考察制劑經(jīng)過離心、冷凍、高溫及滅菌處理后的性狀、pH值及含量的變化情況。
　　兔眼部刺激性試驗(yàn):采用生理鹽水作為參比制劑，以同體左右側(cè)自身對照法試驗(yàn)，在一定時(shí)間內(nèi)，分別單次

4、給藥和多次給藥。給藥后對兔眼部刺激癥狀進(jìn)行檢查并記錄，按照Draize眼部刺激性試驗(yàn)的評分標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)自制制劑對眼部是否有刺激性。
　　穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):按照最優(yōu)處方制備復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠。將自制凝膠分別進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)與加速實(shí)驗(yàn)，測定凝膠性狀、pH值、含量以考察制劑的穩(wěn)定性。
　　體外釋放研究:采用透析袋法測定凝膠中藥物的釋放。以人工淚液作為釋放介質(zhì)，在規(guī)定的時(shí)間取樣，考察藥物的釋放行為，并探討藥物釋放機(jī)理。

5、采用高效液相色譜法進(jìn)行釋放度和含量測定考察。
　　對自制復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠進(jìn)行初步眼部實(shí)驗(yàn)研究。以新西蘭大白兔為實(shí)驗(yàn)對象，左、右眼分別給予七葉洋地黃雙苷滴眼液（對照組）和自制眼用原位凝膠（實(shí)驗(yàn)組）?？疾焖幬镌谕醚劢M織的分布及藥物在兔眼內(nèi)滯留時(shí)間。
　　結(jié)果:
　　按照正交設(shè)計(jì)進(jìn)行了9組實(shí)驗(yàn)，以所得提取液中洋地黃毒苷的得率為指標(biāo)，結(jié)合各因素的K值，K值越大，得率越大，確定最優(yōu)提取工藝為A282C3，

6、即加熱回流的溫度為80℃，加熱回流的時(shí)間為60min，乙醇的濃度為90％。
　　以粘度為指標(biāo)，考察不同濃度的結(jié)冷膠在室溫25℃條件下和在34℃條件下與人工淚液以40∶7的比例混合后的狀態(tài);并結(jié)合pH對凝膠粘度的影響得出復(fù)方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠的最佳處方基質(zhì)濃度為0.5％，硼酸的濃度為0.1mol/l，自制制劑的pH值為5.34。
　　制劑的質(zhì)量研究表明制劑的含量、pH值均合格。自制眼用原位凝膠在貯存時(shí)為澄清透

7、明的溶液，在生理?xiàng)l件下為一定強(qiáng)度的凝膠。制劑經(jīng)離心、冷凍、高溫、滅菌處理后均無變色、分層現(xiàn)象，制劑的性狀、pH值及含量均無變化。
　　兔眼刺激性試驗(yàn)結(jié)果:單次給藥與多次給藥均對兔眼無明顯刺激。
　　穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):強(qiáng)光照射試驗(yàn)與加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。
　　體外釋放研究:藥物的各累積釋放量經(jīng)零級、一級方程、Higuchi模型擬合發(fā)現(xiàn)，其符合一級動力學(xué)過程。
　　動物實(shí)驗(yàn)表明:藥物主要分布在角膜、玻璃體