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1、背景:研究表明急性格林-巴利綜合癥 (Guillain-Barre syndrome,GBS)和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP)均是由細(xì)胞免疫和體液免疫參與的炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。正常情況下,血與神經(jīng)組織之間存在血-腦屏障 (blood-brain barrier,BBB)/血-神經(jīng)屏障(blood-nervebarrie
2、r,BNB),血液中的神經(jīng)有害成分不易進(jìn)入神經(jīng)組織對(duì)神經(jīng)起破壞作用,而在某些疾病狀態(tài)下,血-腦屏障/血-神經(jīng)屏障遭到破壞,這時(shí)血液中的神經(jīng)有害成分易于進(jìn)入神經(jīng)組織導(dǎo)致神經(jīng)損傷的發(fā)生?;|(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases,MMPs)屬于含鋅的蛋白酶家族,是一組涉及到許多生理和病理過程的蛋白水解酶,它們由具有免疫活性的細(xì)胞產(chǎn)生和參與炎癥過程,在炎癥和組織降解過程中起重要作用。明膠酶是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員,包
3、括明膠酶 A (MMP-2)和明膠酶B ( MMP-9)。明膠酶能降解Ⅳ型膠原(基底膜的重要成分)造成基底膜損傷,導(dǎo)致血液中有害物質(zhì)透過BBB/BNB而損害中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)。此前的研究表明MMP-9參與了GBS實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)的發(fā)病機(jī)制,其結(jié)果顯示在GBS早期MMP-9升高,至疾病極期達(dá)到高峰,并且MMP-9在SchwannN胞、神經(jīng)內(nèi)膜的血管和炎癥細(xì)胞處可檢測(cè)到陽性表達(dá),但在使用MMP抑制劑后EAN病
4、損減輕。此外,有研究顯示在GBS血中升高的MMP-9濃度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。以上這些研究均表明MMP-9可能在GBS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。MMPs蛋白水解酶的活性受特定的組織抑制劑——組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (TIMP s) 調(diào)控,例如TIMP-1,它能抑制MMP-9,MMP-3,和其它MMPs的酶活性。此外,研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是免疫介導(dǎo)性髓鞘脫失和軸突損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子。為探討TNF-α、
5、明膠酶及明膠酶抑制劑在GBS和CIDP發(fā)病機(jī)制中的作用,我們對(duì)1995~2005年間安徽省立醫(yī)院病理科收集的GBS、CIDP和非炎癥性神經(jīng)病 (non-inflammatoryneuropathies, NIN)腓腸神經(jīng)活檢蠟塊進(jìn)行免疫組化染色,觀察它們的表達(dá)部位并比較它們的表達(dá)水平。 目的:通過觀察TNF-α、MMP-9、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2在GBS和DCIDP腓腸神經(jīng)中的表達(dá)部位,并比較MMP-9、MMP-
6、2、TIMP-1和TIMP-2在GBS組和CIDP組與NIN組腓腸神經(jīng)中的表達(dá)水平,探討它們?cè)贕BS和ICIDP發(fā)病機(jī)制中的作用。 方法:將20例CIDP和13例GBS患者腓腸神經(jīng)活檢蠟塊作為實(shí)驗(yàn)組(CIDP組和GBS組)和10例NIN腓腸神經(jīng)活檢蠟塊(包括遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性神經(jīng)病I型3例,遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性神經(jīng)?、蛐?例,周期性麻痹1例,壓迫易感性遺傳性神經(jīng)病3例)作為對(duì)照組(NIN組),用免疫組化方法分別檢測(cè)CIDP組和GBS組
7、與NIN組活檢腓腸神經(jīng)組織中TNF-α、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2蛋白的表達(dá),通過光鏡觀察各自表達(dá)的具體部位和表達(dá)水平,并通過統(tǒng)計(jì)分析比較MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2蛋白在三組中表達(dá)水平的差異性。 結(jié)果: (1)MMP-9在GBS和CIDP腓腸神經(jīng)中主要于神經(jīng)外膜、束膜及內(nèi)膜的血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞部位表達(dá),于神經(jīng)外膜中血管周圍的炎癥細(xì)胞(T細(xì)胞)上也有表達(dá),部分病例還可見MM
8、P-9表達(dá)在神經(jīng)纖維髓鞘上。而NIN對(duì)照組在以上部位均未見明顯陽性表達(dá)。在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均未見MMP-2明顯的陽性表達(dá)。 (2)在GBS和ICIDP腓腸神經(jīng)中,TIMP-1和ITIMP-2可見表達(dá)于血管(包括血管壁及血管內(nèi)皮細(xì)胞)、神經(jīng)纖維的髓鞘和炎癥細(xì)胞。血管的陽性表達(dá)在神經(jīng)外膜、束膜及內(nèi)膜中均可見到。炎癥細(xì)胞的陽性表達(dá)主要見于神經(jīng)外膜中血管周圍的T淋巴細(xì)胞。TIMP-1和TIMP-2在對(duì)照組相應(yīng)部位也有表達(dá),但其表達(dá)水平
9、均顯著低于GBS組和CIDP組(均P<0.05)。 (3)MMP-9、TIMP-1和TIMP-2在GBSSWCIDP腓腸神經(jīng)中表達(dá)部位相同,但表達(dá)水平有顯著性差異(均P<0.05)。 (4)在GBS和CIDP患者腓腸神經(jīng)中,TNF-α在巨噬細(xì)胞、髓鞘、有髓纖維軸索及無髓纖維軸索部位均有表達(dá)。 結(jié)論:TNF-α和MMP-9在GBS和CIDP患者周圍神經(jīng)組織中的高表達(dá)提示其可能在GBS和CIDP發(fā)病機(jī)制中起重
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