骨腫瘤靶向性殼聚糖基載藥體系的研究與應(yīng)用.pdf

1、骨腫瘤是發(fā)生于骨骼的惡性腫瘤，發(fā)病率較高，常常造成病人的肢體殘疾甚至危及生命?；熓悄壳爸委煿悄[瘤必不可少的步驟，化療的主要作用在于劑量強(qiáng)度效應(yīng)，即隨著劑量的增加，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用將明顯增加，兩者之間呈直線(xiàn)關(guān)系。但是，化療也常帶來(lái)短效和長(zhǎng)效的毒副作用，由于嚴(yán)重的毒副作用，有時(shí)不得不停止用藥，致使生存率長(zhǎng)期徘徊不前。因此，研制骨靶向藥物，特別是能特異性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至骨腫瘤組織，從而減小其在非骨組織的分布和結(jié)合的載體分子具有非常重要的

2、意義。本文利用大黃酸與骨組織中羥基磷灰石結(jié)合的特異性，同時(shí)鑒于大黃酸的抗腫瘤性及其能協(xié)同甲氨蝶呤作用等性能，將大黃酸偶聯(lián)于殼聚糖，制備出了包埋有抗骨腫瘤藥物甲氨蝶呤的納米粒，體外實(shí)驗(yàn)顯示出了較好的骨腫瘤組織靶向性。
　　本文首先考察了大黃酸在骨組織液模擬液中的親骨性。通過(guò)單因素考察，實(shí)驗(yàn)表明：在親和時(shí)間60min，pH為6.8及大黃酸的濃度為7.62mg/ml時(shí)，親和量為7.48±0.03μmol/g(n=3)。大黃酸呈現(xiàn)良好的骨

3、親和性，說(shuō)明大黃酸具備作為骨靶向靶頭的條件。
　　以殼聚糖為載體材料，利用大黃酸活性酯與殼聚糖?；磻?yīng)制備大黃酸偶聯(lián)殼聚糖。紫外光譜、紅外光譜等表征方法均驗(yàn)證了大黃酸與殼聚糖的偶聯(lián)。單因素實(shí)驗(yàn)考察大黃酸偶聯(lián)殼聚糖的制備因素，得出其優(yōu)化工藝為：大黃酸活性酯與殼聚糖質(zhì)量比為2.3:1、反應(yīng)溫度為35℃、反應(yīng)時(shí)間為10h時(shí)偶聯(lián)比為15。
　　利用離子交聯(lián)法，三聚磷酸鈉為交聯(lián)劑，以甲氨蝶呤為模型藥物，制備出了大黃酸偶聯(lián)殼聚糖載藥納米

4、粒。其中，甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖納米粒的優(yōu)化工藝為：交聯(lián)劑濃度為1.5mg/ml、大黃酸-殼聚糖濃度為2.5mg/ml、交聯(lián)劑與大黃酸-殼聚糖質(zhì)量比為1:5、pH為5.0、甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖質(zhì)量比為4:20以及偶聯(lián)比為15。紅外光譜、X射線(xiàn)衍射等表征方法均驗(yàn)證了聚合物與交聯(lián)劑發(fā)生了交聯(lián)。制備得到的納米粒形態(tài)圓整，粒徑大小可控制在200~300nm之間，制備的納米粒顯示具有良好的物理穩(wěn)定性。
　　探索了甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚

5、糖納米粒的體外釋放行為及機(jī)制，載藥納米粒的甲氨蝶呤體外釋放試驗(yàn)中顯示藥物具有初期的突釋和后期的緩慢釋放。研究發(fā)現(xiàn)藥物的釋放更加符合一級(jí)釋放模型(First-order)，對(duì)藥物的釋放進(jìn)行Korsmeyer-Peppas擬合發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的釋放為非Fickian擴(kuò)散或不規(guī)則擴(kuò)散。
　　偶聯(lián)物和納米粒的親骨性實(shí)驗(yàn)表明：隨著大黃酸偶聯(lián)數(shù)的增加，偶聯(lián)物和納米粒的親和率增大，偶聯(lián)比為15時(shí)，納米粒的親和率為(58.02±1.58)％。相同偶聯(lián)