IRE1α信號途徑在癲癇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激腦損傷中的作用及其機(jī)制研究.pdf

1、上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文IRE1α信號途徑在癲癇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激腦損傷中的作用及其機(jī)制研究姓名：劉功祿申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：趙永波201105111SE后6h海馬CA3區(qū)開始出現(xiàn)神經(jīng)元缺失、凋亡，以癲癇后12h、24h最嚴(yán)重，同時SE后ERS標(biāo)志分子GRP78、GRP94和IREIa及其介導(dǎo)的下游凋亡標(biāo)志分子pJNK、caspasel2表達(dá)逐漸增高，12h、24h達(dá)高峰，與海馬神經(jīng)元缺失、凋亡變化一致，經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)pI

2、REla與pJNK、caspasel2表達(dá)呈正相關(guān)，plREla、pJNK、caspasel2與神經(jīng)元凋亡評分呈正相關(guān)。2對照組未見凋亡神經(jīng)元，而SE組海馬CA3區(qū)可見較多神經(jīng)元凋亡，同時pIREla、pJNK、pcJun、pBcl2、pBim表達(dá)增加，應(yīng)用JNK抑制劑SP600125組海馬CA3區(qū)神經(jīng)元凋亡明顯減少，pJNK、pcJun、pBcl2、pBim表達(dá)亦明顯下調(diào)。3對照組未見凋亡神經(jīng)元，而SE組海馬CA3區(qū)可見較多神經(jīng)元凋亡

3、，同時plREla、caspasel2、caspase9、caspase3表達(dá)增加，應(yīng)用Caspasel2抑制劑后海馬CA3區(qū)神經(jīng)元凋亡明顯減少，caspasei2、caspase9、caspase3亦明顯下調(diào)。4MTLE組海馬錐體細(xì)胞排列紊亂，體積變小，丟失明顯，膠質(zhì)細(xì)胞增生，在12例中檢測到散在的TUNEL染色陽性細(xì)胞。與對照組相比，MTLE組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子GRP78、GRP94茅I]IREla介導(dǎo)的生存信號途徑相關(guān)分子XBP1

4、及其介導(dǎo)的凋亡途徑相關(guān)分子TRAF2、ASKl、pJNK、caspase4表達(dá)增加。結(jié)論：1大鼠SE后誘發(fā)了ERS，IREla可能一方面通過介導(dǎo)IRElaJNK途徑磷酸化cJUN、BimEL、Bcl2促進(jìn)SE后海馬神經(jīng)元凋亡，另一方面通過介導(dǎo)IREIacaspasel2途徑直接激活caspase9、easpase3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2人類難治性MTLE反復(fù)發(fā)作誘發(fā)了ERS，IREIa介導(dǎo)的信號途徑參與了癲癇ERS的促凋亡及抗凋亡過程，參與了