雄激素對(duì)SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病機(jī)制作用的研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師( 或指導(dǎo)小組) 的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開(kāi)和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名單位為河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專(zhuān)利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。研究生簽名：宅識(shí)唬導(dǎo)師簽章獬二級(jí)I河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本

2、論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注等內(nèi)容外，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫(xiě)，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：吏酮魄 導(dǎo)師簽章：撇矽／琿；月落目中文摘要雄激素對(duì)S O D l ．G 9 3 A 轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病機(jī)制作用的研究摘 要目的：肌萎縮側(cè)索硬化( A m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s ，A

3、 L S ) 是一種進(jìn)行性和致命性神經(jīng)退行性疾病，累及運(yùn)動(dòng)皮層、腦干及脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性加重的衰弱和骨骼肌萎縮，最終導(dǎo)致癱瘓和死亡【l 】。臨床特征是上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀并存，而感覺(jué)和括約肌功能一般不受影響，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。約5 ．1 0 ％為家族性A L S ( f a m i l i a l A L S ，f A L S ) ，9 0 ．9 5 ％是散發(fā)性A L S ( s p o r a d i cA L

4、 S ，s A L S ) 。大約2 0 ％家族性A L S 病例及4 ％散發(fā)性A L S 病例與銅鋅超氧化物歧化酶( C u ／Z ns u p e r o x i d ed i s m u t a s e1 ，S O D l ) 突變有關(guān)。A L S 是一種多因子疾病，遺傳和環(huán)境因素，如毒素和感染，通過(guò)協(xié)同作用影響疾病的發(fā)生和發(fā)展【2 】。流行病學(xué)研究表明職業(yè)，如接觸重金屬或化工、機(jī)械或電氣創(chuàng)傷和劇烈的體育活動(dòng)等可能影響A L S

5、的發(fā)病率。年齡和性別是與本病重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素【3 一，可影響疾病的發(fā)生發(fā)展及臨床表現(xiàn)。事實(shí)上，A L S 多為中年發(fā)病，發(fā)病年齡高峰為4 5 ．7 0 歲，男女發(fā)病率未2 ．6 ：1 t 5 1 ，導(dǎo)致這一差異的原因尚不清楚，暗示性激素可能參與該病的發(fā)生。在過(guò)去的1 O 多年里，一些研究證實(shí)性激素對(duì)發(fā)育期和成人正常神經(jīng)活動(dòng)具有顯著的營(yíng)養(yǎng)作用【6 ，7 】，尤其是雄激素( 睪酮和雙氫睪酮) 可影響體內(nèi)脊髓和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的形態(tài)和存活【8

6、 ，9 】，脫氫表睪酮和硫酸脫氫表雄酮( D 卸三A S ) 為主要的循環(huán)類(lèi)固醇，可以抑制谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性1 1o J作用。此外，研究證明雌激素通過(guò)也可基因組和非基因效應(yīng)發(fā)揮明顯的神經(jīng)保護(hù)作用【l ¨。本研究在此基礎(chǔ)上，在無(wú)菌條件下對(duì)5 0 天雄鼠進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)，應(yīng)用免疫組化方法研究了S O D l ．G 9 3 A 轉(zhuǎn)基因小鼠腰髓的形態(tài)學(xué)變化情況，應(yīng)用免疫印跡法研究突變S O D l 蛋白、自噬標(biāo)示物L(fēng) C 3 I I 和