哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣流阻塞的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　 支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）以慢性氣道炎癥為其基本特征，其最大的特點(diǎn)是哮喘癥狀的易變性，在哮喘治療不同時(shí)期，不同季節(jié)其炎癥均會(huì)發(fā)生改變，患者自覺(jué)癥狀并不能客觀反映氣道炎癥的狀態(tài)?；谧陨戆Y狀的哮喘藥物調(diào)控存在明顯的局限性。有資料顯示:哮喘患者在臨床癥狀緩解之后，氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性仍可長(zhǎng)期存在，這也導(dǎo)致臨床癥狀的反復(fù)發(fā)作，使哮喘不能得到很好的控制，為此監(jiān)測(cè)、評(píng)估氣道炎癥對(duì)哮喘具有極其重要的臨床意義。
　

2、　 氣道炎癥檢測(cè)方法包括有創(chuàng)技術(shù)和無(wú)創(chuàng)技術(shù)，支氣管鏡下肺泡灌洗液和支氣管內(nèi)膜活檢術(shù)，作為有創(chuàng)技術(shù)曾是氣道炎癥研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因有創(chuàng)操作而限制了它們?cè)趯?duì)哮喘患者日常監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)對(duì)病人幾乎沒(méi)有損傷，更易于為醫(yī)生和患者所接受，較為常用的有外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析、血清嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、特異反應(yīng)性標(biāo)志的IgE升高等，但這些方法的敏感性和特異性都不高且操作費(fèi)時(shí)又費(fèi)力。于是其他無(wú)創(chuàng)方法如生物標(biāo)志物檢測(cè)(

3、包括呼出氣一氧化氮(FeNO)、呼出氣一氧化碳和呼出氣體呼吸冷凝物(EBC))正成為支氣管哮喘氣道炎癥研究新的熱點(diǎn)課題。
　　 呼出氣一氧化氮(FeNO)測(cè)定以其簡(jiǎn)便、易于操作、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)正成為哮喘氣道炎癥研究的新熱點(diǎn)之一。自1993年Alving等首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO比正常人明顯升高以來(lái)，國(guó)際上報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)多達(dá)2000余篇，歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)在1997年率先制定了《一氧化氮呼氣測(cè)定指南》，之后許多國(guó)家相繼開(kāi)展了F

4、eNO的檢測(cè)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)也在2008年將FeNO列入《支氣管哮喘防治指南》。
　　 然而，自從FeNO問(wèn)世以來(lái)，隨著研究的不斷深入，對(duì)其在哮喘的臨床應(yīng)用價(jià)值上存在頗多爭(zhēng)議，而且有研究發(fā)現(xiàn)FeNO測(cè)定結(jié)果存在性別、年齡、人種等的差異，多種因素均會(huì)影響到其測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。也有研究指出，用組胺或乙酰甲膽堿激發(fā)引起氣道狹窄也會(huì)降低FeNO的水平。早在1999年Silkoff PEetal等人就曾對(duì)輕度哮喘患者做過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)

5、在吸入沙丁胺醇后能顯著增加10％的FeNO值，而且該作用至少持續(xù)1小時(shí)。這些研究均表明了FeNO的水平受到氣道阻塞程度的影響，在監(jiān)測(cè)FeNO值的時(shí)候，應(yīng)該要把氣道的管徑這一影響因素考慮在內(nèi)。相反，其他一些研究就沒(méi)有發(fā)現(xiàn)乙酰甲膽堿所引起的支氣管狹窄或者吸入支氣管擴(kuò)張劑會(huì)對(duì)哮喘患者FeNO值有任何影響。Kharitonov.SA等曾報(bào)導(dǎo)過(guò)PGE2和PGF2a引起的FeNO降低無(wú)關(guān)氣道管徑的改變。在1997年，YatesDHet研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有接

6、受吸入激素治療的哮喘患者，單高劑量吸入沙丁胺醇并不能增加FeNO值。
　　 因此，對(duì)于成人哮喘患者存在自發(fā)狀態(tài)下的氣道阻塞，吸入β2受體激動(dòng)劑后對(duì)FeNO的影響如何尚需進(jìn)一步研究。而對(duì)于FeNO與肺功能、氣道阻塞嚴(yán)重程度、哮喘臨床癥狀的控制水平、其他反應(yīng)氣道炎癥指標(biāo)等的相關(guān)性、一致性如何，尚未成定論，這或多或少影響到了FeNO在我們國(guó)內(nèi)的大力推廣、應(yīng)用。本研究針對(duì)這一實(shí)際問(wèn)題分為兩部分，分別進(jìn)行探討，F(xiàn)eNO的影響因素，其與肺功

7、能指標(biāo)、氣道阻塞嚴(yán)重程度、臨床癥狀評(píng)分、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)的相關(guān)關(guān)系，以及自發(fā)的氣流阻塞對(duì)FeNO的影響，以期對(duì)哮喘的診斷、治療、管理提供參考。對(duì)象與方法:
　　 第一部分:哮喘患者FeNO的影響因素探討
　　 入選我院自2010年3月～2011年6月符合以下入選排除標(biāo)準(zhǔn)的65例患者，年齡17～75歲（36.2±12.8歲）。其中男35例，女30例，哮喘病程1個(gè)月～50年。依據(jù)肺功能FEV1％將患者分類為:間歇和輕度持續(xù)患

8、者9例(13.8％)、中度持續(xù)18例(27.7％)、重度持續(xù)34例(52.3％)，4例(6.1％)缺失肺功能資料。依據(jù)使用激素治療與否將患者分為:首次診斷為哮喘者43例，經(jīng)過(guò)吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效b2受體激動(dòng)劑治療者22例。所有入選患者填寫(xiě)人口學(xué)資料及哮喘控制測(cè)試量表(ACQ-7)、哮喘控制測(cè)試(ACT)白天癥狀評(píng)分及夜間癥狀評(píng)分，并收集患者當(dāng)日呼出氣一氧化氮結(jié)果，肺功能檢查結(jié)果，外周血、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)結(jié)果。
　　 第二部分

9、:自發(fā)氣流阻塞對(duì)FeNO水平的影響
　　 對(duì)在2010年3月至2011年6月前來(lái)我院呼吸科門(mén)診就診的患者中，包括第一部分研究中的患者，按照GINA指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選20例初次診斷哮喘者，16例經(jīng)治療哮喘者，經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)（布地奈德/福莫特羅，沙美特羅/丙酸氟替卡松）治療達(dá)1月以上者，13例按照COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的舒張?jiān)囼?yàn)為陽(yáng)性的COPD的患者。病人休息4小時(shí)及以上，在完全排除吸入沙丁

10、胺醇以及肺功能檢測(cè)對(duì)FeNO的影響后，按照實(shí)驗(yàn)流程，完成第二部分的檢測(cè)。
　　 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:
　　 所得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料作正態(tài)性檢驗(yàn)，如樣本符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示，如樣本不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。為明確FeNO的影響因素及與可能相關(guān)因素的關(guān)系采用兩變量相關(guān)分析法，然后將有相關(guān)性的因素采用多元線性回歸分析;支氣管舒張前后各組FeNO值及肺功能

11、指標(biāo)的組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);比較三組間計(jì)量資料均數(shù)比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的One-WayANOVA方差分析，當(dāng)滿足方差齊性時(shí)，組間多重比較使用LSD方法;當(dāng)不滿足方差齊性時(shí)，使用近似F檢驗(yàn)（Welch方法），組間多重比較使用校正的多重比較方法(Dunnett'sT3)方法;計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(％)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);比較三組舒張后FeNO水平時(shí)，因三組間基線值有差異，采用協(xié)方差分析。取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　

12、　 結(jié)果:
　　 第一部分:
　　 1.我院自2010年3月-2011年6月符合入組條件并完成相關(guān)問(wèn)卷及檢查者65例，其中，男性35例(53.85％)，女性30例(46.15％)，年齡17～75歲(平均(36.67±12.81)歲），患者FeNO值范圍在5.0～147.0ppb(47.16±34.26ppb)，初次診斷為哮喘的43例患者FeNO值51.05±34.91ppb，經(jīng)激素治療的哮喘患者22例，其FeNO值39

13、.19±32.25ppb。11例既往有過(guò)吸煙史但已戒煙超過(guò)1年，29例患有過(guò)敏性鼻炎，13例有其他過(guò)敏性疾?。òㄋ幬?、食物過(guò)敏史），11例有家族哮喘史，18例有兒童哮喘史，哮喘病程1月～50年（中位數(shù)3.0年）。
　　 2.各種臨床癥狀評(píng)分在評(píng)估哮喘患者控制水平時(shí)，保持一致性，各評(píng)分量表與肺功能指標(biāo)之間有顯著相關(guān)性，而與氣道炎癥指標(biāo)FeNO無(wú)顯著相關(guān)關(guān)系。
　　 3.初次診斷為哮喘患者其FeNO值(51.05±34.9

14、1)較經(jīng)過(guò)激素治療組患者FeNO值(39.19±32.25)要高，但是兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.131，P=0.196)。
　　 4.以FEV1％來(lái)進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級(jí)，將哮喘分為間歇及輕度持續(xù)9例，中度持續(xù)18例，重度持續(xù)34例，其中，重度持續(xù)狀態(tài)的哮喘患者，其氣道阻塞程度最重，F(xiàn)eNO值最低，ACQ7得分最高，ACT得分最低;間歇、輕度持續(xù)狀態(tài)患者的氣道阻塞輕，F(xiàn)eNO值高，ACQ7低，ACT高。
　　 5.

15、FeNO與痰EOS％有正相關(guān)關(guān)系(r=0.327，p=0.022)，與痰NEU％(r=-0.180，p=0.215)、MAC％(r=-0.165,p=0.257)、LYM％(r=0.045,p=0.761)無(wú)相關(guān)關(guān)系。與外周血各炎癥細(xì)胞間無(wú)相關(guān)關(guān)系。
　　 6.將對(duì)FeNO有影響的相關(guān)變量引入多元線性回歸分析，采用逐步回歸Stepwis法，得逐步回歸方程:Y=24.150-0.849X1+4.542X2+17.726X3，R2=

16、0.513，對(duì)方程進(jìn)行檢驗(yàn)F=13.703，P＜0.001。哮喘患者FeNO的值51.3％可以由年齡(X1)、白天癥狀(X2)、FEV1(X3)這三個(gè)變量的變化來(lái)解釋。由方程可知，F(xiàn)eNO與白天癥狀、FEV1呈正相關(guān)關(guān)系，與年齡（歲）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。
　　 第二部分:
　　 1.三組患者的BMI、性別比例、年齡、吸煙史等無(wú)顯著差異;反映疾病嚴(yán)重程度的FEV1％，初次診斷哮喘組最高，其次是經(jīng)治療哮喘組，最低者是COPD組;C

17、OPD患者誘導(dǎo)痰以中性粒細(xì)胞為主，初治哮喘患者誘導(dǎo)痰以嗜酸性粒細(xì)胞為主。
　　 2.舒張前FeNO值三組有顯著差異，將舒張前FeNO、FEV1％、MMEF75％作為協(xié)變量，比較三組FeNO的校正均數(shù)，得出三組舒張后FeNO差異仍顯著(F=8.023，P=0.001)，兩兩比較，初治哮喘組較經(jīng)激素治療組、COPD組高(P=0.001)，而COPD組與經(jīng)激素治療組相比，無(wú)顯著差異(P=0.395)。三組舒張前后FeNO的組內(nèi)比較，發(fā)

18、現(xiàn)只有在初次診斷的哮喘患者中，舒張后FeNO明顯高于舒張前，經(jīng)激素治療哮喘者其前后值無(wú)差異，而COPD患者舒張后低于舒張前。
　　 3.吸入400ug的沙丁胺醇后，三組的肺功能指標(biāo)FEV1％、MMEF75％都有顯著的改善。然而，F(xiàn)EV1％、FEV1％的改善率及其增加的絕對(duì)值(ml)與舒張前、舒張后的FeNO值，以及FeNO前后的改變值均未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)關(guān)系。
　　 結(jié)論:
　　 1.呼出氣一氧化氮(FeNO)水平主要

19、受到年齡、FEV1、日間癥狀的影響;
　　 2.呼出氣一氧化氮(FeNO)主要反映的是大氣道的炎癥程度，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞型氣道炎癥;
　　 3.FeNO與哮喘控制水平無(wú)相關(guān)關(guān)系;
　　 4.相較輕度阻塞阻塞的哮喘患者而言，在中重度阻塞的哮喘患者，其呼出氣一氧化氮值(FeNO)更低;
　　 5.存在顯著氣流阻塞的哮喘初治組、治療組以及COPD組，支氣管舒張劑僅可以顯著增加哮喘初治病人FeNO水平;