脂肪酸合酶調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞增殖、凋亡,并參與鼻咽癌干細(xì)胞的更新與維持.pdf

1、鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）常見(jiàn)于非洲南部，東南亞和中國(guó)南方，在中國(guó)廣東省尤為常見(jiàn)。NPC的病因很多且較復(fù)雜，包括：EB病毒感染；遺傳因素以及環(huán)境因素等等。NPC的治療目前主要采用放射治療為主。放療輔以適當(dāng)?shù)幕熢谝欢ǔ潭壬峡煽刂芅PC的進(jìn)展，提高患者的生存期。然而全身轉(zhuǎn)移在NPC患者中仍然較為常見(jiàn)，是造成患者死亡的主要原因。改善NPC患者預(yù)后的關(guān)鍵在于對(duì)NPC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制有更深入的認(rèn)識(shí)。對(duì)N

2、PC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及過(guò)程的研究，可以發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，進(jìn)而建立新的臨床分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)從而對(duì)病患進(jìn)行更有針對(duì)性的治療，最終實(shí)現(xiàn)NPC患者的個(gè)體化治療。
　　脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，F(xiàn)ASN）是生物體合成脂類和長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的關(guān)鍵酶。在正常細(xì)胞中（肝臟和脂肪組織除外），外源的脂類和長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸可以滿足所需，因而FASN的表達(dá)水平和其活性都很低，因此人體內(nèi)的FASN主要受到飲食、荷爾蒙和生長(zhǎng)因子等

3、因素調(diào)控。但在生長(zhǎng)增殖速度快的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)ASN可以由腫瘤細(xì)胞內(nèi)部合成，并合成脂類和修飾脂蛋白以及調(diào)控能量代謝以滿足腫瘤細(xì)胞旺盛的需求。目前，多項(xiàng)研究表明FASN在多種癌細(xì)胞中高表達(dá)，是一個(gè)癌基因。
　　在本研究中，我們首先利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)了正常人的慢性鼻炎組織和NPC患者臨床標(biāo)本中FASN的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)FASN與NPC顯著相關(guān)且其高表達(dá)是NPC不良預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物。進(jìn)而利用通過(guò)shRNA技術(shù)構(gòu)建的穩(wěn)定敲減FASN的N

4、PC細(xì)胞亞克隆，發(fā)現(xiàn)敲減FASN可以抑制NPC細(xì)胞的增殖和克隆形成能力，且敲減FASN的NPC細(xì)胞失去了對(duì)FASN抑制劑的敏感性；接下來(lái)又發(fā)現(xiàn)敲減或抑制FASN可以誘導(dǎo)NPC細(xì)胞凋亡并抑制NPC細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）標(biāo)志物的表達(dá)和NPC細(xì)胞形態(tài)的改變以及NPC細(xì)胞的遷移和侵襲能力，提示FASN可能是NPC的一個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)，其表達(dá)與NPC的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，利用免疫印跡

5、法發(fā)現(xiàn)敲減或抑制FASN后， NPC細(xì)胞中EGFR/ERK或HER2/AKT通路的活化受到抑制。我們進(jìn)一步利用裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FASN是NPC細(xì)胞形成移植瘤所必需的，確定了FASN是NPC的一個(gè)治療靶點(diǎn)并提示其表達(dá)或與NPC干細(xì)胞活性有關(guān)，并通過(guò)細(xì)胞球形成實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)敲減或抑制FASN可以降低NPC細(xì)胞中干細(xì)胞/干細(xì)胞樣細(xì)胞的比例，進(jìn)一步證實(shí)了FASN與NPC細(xì)胞干性的關(guān)系。最后我們發(fā)現(xiàn)FASN抑制劑可以抑制NPC細(xì)胞裸鼠移