托拉塞米的合成工藝研究.pdf

1、托拉塞米(Torasemide)，化學(xué)名N-異丙基-[4-（3-甲基）苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺，是一種新型長效吡啶磺酰脲類利尿劑，其臨床應(yīng)用十分廣泛，是非常值得推廣的利尿新藥。目前關(guān)于托拉塞米的合成方法大都是以4-羥基吡啶為起始原料，但該原料價(jià)格昂貴，磺化步驟收率較低，后處理繁瑣，并且產(chǎn)生大量廢酸，環(huán)境不友好，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
　　本文對(duì)托拉塞米的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，以4-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)濃硫酸磺化，得到4-

2、氨基吡啶-3-磺酸，之后與亞硝基硫酸作用生成重氮鹽，羥基取代重氮基得到4-羥基吡啶-3-磺酸，其經(jīng)過氯化得到4-氯吡啶-3-磺酰氯后直接與氨水反應(yīng)得到4-氯吡啶-3-磺酰胺，再與間甲苯胺反應(yīng)得到4-間甲苯胺基-3-吡啶磺酰胺，得到的產(chǎn)物與異丙胺基甲酸甲酯縮合得到產(chǎn)品托拉塞米。
　　4-氯吡啶-3-磺酰胺是合成托拉塞米的重要中間體，所以本文主要對(duì)其合成方法作了改進(jìn)，具體工藝改進(jìn)如下:
　　(1)以價(jià)廉易得的4-氨基吡啶代替4-

3、羥基吡啶作為起始原料，濃硫酸磺化，反應(yīng)完后用有機(jī)溶劑分散濃硫酸，過濾即可得到產(chǎn)品，操作簡單，分散后的硫酸減壓蒸餾，回收有機(jī)溶劑后可繼續(xù)循環(huán)使用，避免了廢酸的產(chǎn)生，環(huán)境友好。
　　(2)使用亞硝基硫酸的硫酸溶液代替常用的亞硝酸鈉水溶液作為重氮化試劑，在醋酸中進(jìn)行桑德邁爾反應(yīng)，此方法收率高，反應(yīng)完后醋酸及濃硫酸均可回收使用，沒有廢酸、廢水的排放。
　　(3)在4-氯吡啶-3-磺酰氯的合成中，采用三氯化磷/氯氣/三氯氧磷的反應(yīng)體系