利托君的合成工藝研究.pdf

1、利托君，化學(xué)名為1-(4-羥基苯基)-2-[2-（4-羥基苯基）乙胺基]丙醇，是目前普遍用于抗早產(chǎn)的有效藥物之一。利托君是美國食品和藥品管理局(FDA)唯一認(rèn)可的安胎藥，美國唯一推薦使用的抗早產(chǎn)首選藥物，也被我國列入《國家基本藥物目錄》。本文以苯酚和丙酰氯為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、Fries重排、α-H溴代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、最終經(jīng)還原反應(yīng)得到利托君，總收率為38.6％。所有中間體和產(chǎn)物經(jīng)mp、1HNMR、IR、和MS確證結(jié)構(gòu)。
　　

2、 通過實(shí)驗(yàn)，對其中三步反應(yīng)進(jìn)行了較為詳細(xì)的優(yōu)化，確定了較佳的實(shí)驗(yàn)條件，為利托君的放大實(shí)驗(yàn)提供了一定的工藝參數(shù)。在Fries重排反應(yīng)中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：以三氟化硼/蒸餾水（摩爾比為1:1）的溶液作溶劑、反應(yīng)溫度為80℃，BF3·H2O與丙酸苯酯的摩爾比為50:1時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)93.3％；對于羰基α-H溴代反應(yīng)，優(yōu)化后反應(yīng)條件為：溴化銅與對羥基苯丙酮的摩爾比為2:1，體積比為1:1的氯仿和乙酸乙酯的混合溶液為溶劑，產(chǎn)率為83.8％；在α-