新輔助化療對(duì)乳腺癌患者激素受體及炎性標(biāo)志物的影響及其與化療療效的相關(guān)性分析.pdf

1、乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤和癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，部分患者確診時(shí)即為局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer,LABC)。新輔助化療有利于保乳手術(shù)的進(jìn)行以及降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是局部晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。在臨床中常常發(fā)現(xiàn)，分期或病理類型相同的患者接受相同的新輔助化療化療方案，其療效和預(yù)后卻不盡相同。近年來，隨著乳腺癌分子生物學(xué)、組織學(xué)及系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究的深入及進(jìn)展，人們逐漸意識(shí)到腫瘤及其荷

2、瘤宿主機(jī)體的“異質(zhì)性”，是導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后及其對(duì)放/化療治療療效差異的關(guān)鍵。如腫瘤組織學(xué)類型、分期及目前采用的臨床病理分期等相同的癌癥患者，其對(duì)化療藥物敏感性的不同，導(dǎo)致腫瘤即使接受了同樣的化療方案，其療效和預(yù)后也不盡相同，因此，探索和建立臨床可實(shí)時(shí)分析影響腫瘤治療療效的預(yù)測手段，仍然是腫瘤“精準(zhǔn)”治療領(lǐng)域的方向之一。雖然目前通過特定腫瘤的分子遺傳信息的改變及腫瘤組織的分子病理變化，提高了乳腺癌的“精準(zhǔn)”化療，但由于其技術(shù)和標(biāo)本類型等因

3、素的限制，從臨床角度仍希望找到更為簡便和精確的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。隨著對(duì)炎癥與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)炎癥在惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和生存的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)用于評(píng)價(jià)炎性疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的系統(tǒng)標(biāo)志，如粒/淋比(Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)和血/淋比(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)等全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物與多種惡性腫瘤的分期以及預(yù)后密切相關(guān)，大量的有關(guān)其對(duì)腫瘤預(yù)后預(yù)測的

4、分析研究也證實(shí)了該類循環(huán)標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值，而有關(guān)其是否能預(yù)測新輔助治療的療效的分析研究目前尚不多見，有待更多的分析探索研究。
　　大量的研究已證實(shí)，作為一種激素依賴性腫瘤，乳腺癌的生長依賴于體內(nèi)雌、孕激素水平，并受ER(Estrogen receptor)、PR(Progesterone receptor)的調(diào)節(jié)，ER、PR的表達(dá)也是目前公認(rèn)的唯一可以預(yù)測內(nèi)分泌治療療效的生物標(biāo)志物，影響其表達(dá)則影響其對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。有研究發(fā)

5、現(xiàn)髓系來源的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞能影響ER的表達(dá)，也有研究證實(shí)新輔助化療(Neoadjuvant Chemotherapy，NAC)能影響腫瘤ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平，但此種改變是否與化療方案相關(guān)及其可能的醫(yī)學(xué)意義目前研究甚少。乳腺腫瘤組織中ER、PR的表達(dá)與其病理特征、生物學(xué)行為、內(nèi)分泌治療敏感性、化學(xué)治療敏感性以及預(yù)后等均密切相關(guān)，因此，監(jiān)測新輔助化療前后ER、PR的表達(dá)變化對(duì)于乳腺癌患者新輔助化療療效的評(píng)價(jià)及后續(xù)的個(gè)性化治療具有重

6、要的意義。循環(huán)系統(tǒng)中的NLR/PLR是否與乳腺癌組織中ER/PR表達(dá)狀態(tài)或水平及其治療療效有關(guān)，目前知之甚少，了解其變化規(guī)律及其與臨床特征的關(guān)聯(lián)性，分析其與新輔助化療療效的關(guān)系對(duì)乳腺癌的治療及制定個(gè)體化治療方案具有一定的指導(dǎo)意義。
　　研究目的:
　　1.分析乳腺癌患者新輔助化療前NLR、PLR與ER、PR表達(dá)的相互關(guān)系;
　　2.分析新輔助化療后的ER、PR、NLR、PLR的變化，探討其與化療方案的相關(guān)性;
　

7、　3.分析探討NLR、PLR在新輔助化療后的變化與ER、PR的變化是否相關(guān);
　　4.分析探討新輔助化療前ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療療效之間的關(guān)系;
　　5.分析探討新輔助化療前NLR、PLR與新輔助化療療效是否相關(guān)。
　　研究方法:
　　回顧性收集2011年1月至2015年8月泰安市中心醫(yī)院乳腺外科及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺外科行新輔助化療的原發(fā)性乳腺癌患者132例，所有患者接受最多6個(gè)周期的以蒽環(huán)類藥物為主

8、的三周方案，具體如下:ET方案(表柔比星90mg/m2，多西紫杉醇75mg/m2)，TEC方案(多西紫杉醇75mg/m2，表柔比星90mg/m2，環(huán)磷磷酰胺500mg/m2)，CEF方案(環(huán)磷磷酰胺500mg/m2，表柔比星90mg/m2，5-氟尿嘧啶500mg/m2)。根據(jù)免疫組化檢測的標(biāo)準(zhǔn)化步驟以及判讀標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)新輔助化療前后腫瘤組織中的ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平進(jìn)行判讀。收集所有患者治療前的外周靜脈血，同時(shí)為了比較新輔助化療后的

9、變化收集新輔助化療1周期后即第2周期新輔助化療前的外周靜脈血。NLR數(shù)值=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLR數(shù)值=外周血血小板計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR、PLR預(yù)測ER/PR表達(dá)水平及新輔助化療療效的最佳臨界點(diǎn)均通過ROC曲線計(jì)算得出。新輔助化療前、后分別行超聲檢查測量乳腺腫塊大小，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)進(jìn)行臨

10、床療效的判斷。關(guān)于新輔助化療前的NLR、PLR和新輔助化療前的ER、PR之間的相互關(guān)系應(yīng)用卡方檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。新輔助化療前后的ER、PR、NLR、PLR的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，ER、PR、NLR、PLR新輔助化療前后的變化之間的關(guān)系以及ER、PR、NLR、PLR與化療方案的關(guān)系均采用卡方檢驗(yàn)。新輔助化療前ER、PR、NLR、PLR與新輔助化療療效的關(guān)系應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。
　　研究結(jié)果:
　　1.新輔助化療前乳腺癌組織ER、P

11、R表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療前NLR、PLR無相關(guān)性(P＞0.05)。
　　2.NLR＜2.05的乳腺癌患者組ER陽性表達(dá)比例均值顯著高于NLR≥2.05的患者組(45.68％.vs27.61％，p=0.012);PLR＜159.01的乳腺癌患者組ER陽性表達(dá)比例均值顯著高于PLR≥159.01的患者組(43.89％vs28.99％，p=0.042);新輔助化療前PLR＜159.01的乳腺癌患者組PR陽性表達(dá)比例均值顯著高于PLR≥15

12、9.01的患者組(30.81％vs17.94％，p=0.048);但PLR＜159.01的患者與PLR≥159.01的患者相比，其PR表達(dá)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異
　　3.新輔助化療可致部分乳腺癌患者ER、PR表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平的改變。ER表達(dá)水平的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為46.88％(15/32)、57.89％(11/19)、43.33％(13/30);ER表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分

13、別為15.63％(5/32)、21.05％(4/19)、10.00％(3/30);ER表達(dá)水平及/或表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)赥EC方案較為明顯。
　　PR表達(dá)水平的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為37.50％(12/32)、47.37％(9/19)、30.00％(9/30);PR表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為21.88％(7/32)、15.79％(3/19)、16.67％(5/30);PR表達(dá)水

14、平的改變?cè)赥EC方案較為明顯，而表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T方案較為明顯。
　　4.ER、PR表達(dá)水平及表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種化療方案間無明顯差別(P=0.498，0.835)。
　　5.新輔助化療前后NLR的變化只在TEC方案有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，在ET、CEF方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但是這個(gè)結(jié)果不能排除人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的影響。新輔助化療前后PLR的變化在ET、TEC、CEF

15、方案均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　6.新輔助化療后大多數(shù)患者PLR升高。
　　7.新輔助化療前后NLR、PLR的變化均與化療方案相關(guān)(P=0.011，0.002)。
　　8.新輔助化療引起的ER/PR的變化與NLR/PLR的變化不相關(guān)(P＞0.05)。
　　9.新輔助化療前ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療療效不相關(guān)(P=0.555，0.748)。
　　10.新輔助化療前NLR＜1.67或者PLR＜

16、151.27的患者其新輔助化療療效較好[(NLR＜1.67vs.NLR≥1.67,67.3％vs.47.1％,P＜0.05)(PLR＜151.27vs.PLR≥151.27,64.0％vs.45.1％,P＜0.05)]。
　　研究結(jié)論:
　　本文從新輔助化療前乳腺癌組織ER/PR的表達(dá)狀態(tài)、表達(dá)水平及與新輔助化療前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值

17、(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)之間的相互關(guān)系切入，分析了新輔助化療前后的ER、PR的表達(dá)變化與NLR/PLR的相關(guān)性及其與臨床療效的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn):
　　1.新輔助化療前的ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與NLR、PLR水平無相關(guān)性，但ER、PR的表達(dá)水平與NLR、PLR有一定關(guān)聯(lián)性，目前很少有類似的研究報(bào)道。
　　2.新輔助化療后乳腺癌患者的NLR、PLR會(huì)發(fā)生明顯的改變，其中PLR會(huì)升高，這種變化與新

18、輔助化療方案具有明顯的相關(guān)性，而且不同的方案效應(yīng)不同;新輔助化療會(huì)改變部分患者ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平，此變化與NLR、PLR的改變及化療方案不相關(guān)。目前還沒有類似的研究報(bào)道。
　　3.對(duì)新輔助化療前ER、PR、NLR、PLR與新輔助化療療效相關(guān)性的分析證明，ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與NAC療效沒有明顯的相關(guān)性，但是新輔助化療前NLRlow、PLRlow的患者其新輔助化療療效較好，提示NLR、PLR有望成為乳腺癌新輔助化療療效評(píng)