中國漢族人群心腦血管病遺傳易感性的研究.pdf

1、第一部分
　　 【研究目的】對白種人缺血性腦卒中的第一個全基因組關聯(lián)研究（GWAS）確定了多個易感性基因座位。我們在中國漢族人中重復驗證了這些位點和缺血性腦卒中的關聯(lián)性。
　　 【研究方法】采用TaqMan-MGB 探針法，在包括1123個缺血性腦卒中病例（血栓性卒中716例，腔隙性腦梗塞407例）和557個正常對照的樣本中，對上述報道的25個常見陽性位點進行了基因分型。并在單核甘酸多態(tài)性和單體型水平進行了關聯(lián)分析，還使

2、用了錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）q值來進行多重檢驗的校正。
　　 【實驗結果】rs11052413，一個位于基因之間的單核甘酸多態(tài)性，在加性模型（OR=1.51，95％CI=1.19-1.92，p=7.4×10-4，q=0.018）和顯性模型（OR=1.59，95％CI=1.20-2.08，p=9.2×10-4，q=0.023）中獨立于傳統(tǒng)的心腦血管病危險因素與缺血性腦卒中顯著關聯(lián)。位于ZNF650基因內含子的rs10204475和基因

3、間的單核甘酸多態(tài)性rs10486776 都在顯性模型中均獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素與缺血性腦卒中相關聯(lián)（OR=1.47，95％CI=1.12-1.96，p=0.005，q=0.040和OR=1.53，95％CI=1.15-2.02，p=0.003，q=0.036）。卒中亞型分析在多重校正后未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的陽性結果。
　　 【實驗結論】我們在中國漢族人中證實了之前報道的缺血性腦卒中和rs11052413、rs10486776、

4、和ZNF650基因的rs10204475 之間的關聯(lián)。然而，這些遺傳變異在腦卒中發(fā)揮作用的機制有待進一步闡明。
　　 第二部分【研究目的】非對稱甲基精氨酸（ADMA），一種內源性的精氨酸的類似物，通過抑制一氧化氮的生成在內皮功能失調中發(fā)揮著非常重要的作用。在本研究中，我們考察了位于非對稱甲基精氨酸水解酶（DDAH1）基因啟動子區(qū)一個新的多態(tài)性位點是否改變了腦卒中與冠心病的遺傳易感性。
　　 【研究方法和實驗結果】通過對D

5、DAH1基因再測序，在該基因的啟動子區(qū)我們發(fā)現(xiàn)了一個4個堿基插入/缺失的新的多態(tài)性位點。其中插入型等位基因破壞了金屬調節(jié)轉錄因子1（MTF1）與多態(tài)性位點結合，能引起體外DDAH1基因體外轉錄活性和體內mRNA水平的顯著降低，并造成血漿ADMA水平和ADMA/L-精氨酸比值升高。
　　 我們首先用TaqMan 探針法，在包括1388個腦卒中和1027個對照的樣本中以及576個冠心病和557個對照樣本中進行基因分型，然后在在包括9

6、61個腦卒中和822個對照的樣本中以及482個冠心病和1072個對照樣本中重復驗證上述關聯(lián)性。我們發(fā)現(xiàn)DDAH1基因的啟動子區(qū)-396 位的4個堿基插入等位基因獨立于傳統(tǒng)的心腦血管病危險因素與血栓性腦卒中和冠心病顯著關聯(lián)。（血栓性腦卒中發(fā)現(xiàn)人群：OR=1.35，p=0.032；重復人群：和OR=1.51，p=0.006；冠心病發(fā)現(xiàn)人群，OR=1.45，p=0.035；
　　 重復人群：和OR=1.47，p=0.003）。