可視化聯(lián)合給藥體系促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞可控分化用于阿爾茨海默治療的研究.pdf

1、阿爾茨海默?。ˋD）是與年齡相關(guān)的一類神經(jīng)退行性疾病，近年來(lái)隨著人口老齡化的加劇，在全球范圍內(nèi)患者數(shù)量攀升。研究結(jié)果顯示，該病是由于患者腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)多而神經(jīng)元嚴(yán)重缺乏，從而引起學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙。目前的治療方法使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)加強(qiáng)腦內(nèi)乙酰膽堿的功能，但是，這類藥物難以透過(guò)血腦屏障且對(duì)病患部位的靶向性差，從而導(dǎo)致治療效果差。因此，尋找有效地治療方法迫在眉睫。神經(jīng)干細(xì)胞具有低免疫源性，可以分化為阿爾茨海默疾?。ˋD）所需要的神經(jīng)元，并且

2、通過(guò)腦內(nèi)定點(diǎn)注射避免血腦屏障遷移到達(dá)病患部位。但是有兩方面原因限制了神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用，首先，神經(jīng)干細(xì)胞在自然狀態(tài)下分化成神經(jīng)元的數(shù)量并不足以彌補(bǔ)AD病人腦內(nèi)神經(jīng)元的缺失，其次，難以對(duì)移植的神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。因此，神經(jīng)干細(xì)胞用于治療阿爾茨海默不僅要實(shí)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞可控分化為神經(jīng)元，還要實(shí)現(xiàn)移植神經(jīng)干細(xì)胞的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。為了解決上述兩個(gè)問(wèn)題，我們聯(lián)合維甲酸（RA）和小干擾 RNA（siSOX9）共同促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，利用SPION

3、s具有較高的弛豫性能通過(guò)小動(dòng)物核磁成像儀來(lái)實(shí)時(shí)檢測(cè)神經(jīng)干細(xì)胞的注射位點(diǎn)以及注射后的遷移路徑。為了增強(qiáng)藥物的聯(lián)合作用以及實(shí)現(xiàn)成像功能，我們構(gòu)建了聚羧基甜菜堿甲基丙烯酸酯（PCB）修飾的PHEMA50-RA-PCB20-CPP/SPIONs/siSOX9 NPs（AB20C/SPIONs/siRNA NPs）載藥體系用于AD的治療。
　　本研究設(shè)計(jì)的載體可以實(shí)現(xiàn)兩種藥物的程序釋放，即由于在內(nèi)涵體中 PCB的質(zhì)子化作用發(fā)生內(nèi)涵體逃逸，s

4、iSOX9先釋放到細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用切斷神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化的途徑，然后維甲酸在酸性和酯酶的作用下緩慢釋放進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本課題設(shè)計(jì)并合成的納米藥物載體AB20C/SPIONs/siSOX9 NPs可以顯著促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化，增加AD模型鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的數(shù)量，提高AD模型鼠的行為認(rèn)知能力，并且通過(guò)小動(dòng)物核磁成像儀可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像，檢測(cè)神經(jīng)干細(xì)胞的注射位點(diǎn)以及在腦內(nèi)的遷移路徑。因此，我們相信本