NRTN和NGF聯合應用治療阿爾茨海默病模型鼠的研究.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種以認知功能障礙和學習記憶能力損害為主的中樞神經系統(CNS)退行性疾病，并伴有不同程度的語言、運動、及人格方面的異常。AD發(fā)病率隨年齡的增大而增高。目前，我國正步入老齡社會，老年人口不斷增多，AD患者大幅度增加，給患者、家人及社會帶來巨大的痛苦和負擔。因此，尋找有效的治療措施已成為當代醫(yī)學界的迫切課題。 AD的主要病理改變是海馬和皮質等處出現大量的老年斑(SP)、神經纖維纏結(NFT)、神經元的潰變，其

2、中以基底前腦膽堿能神經元丟失最為嚴重，同時也伴有γ-氨基丁酸(GABA)能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺(5-HT)能神經元丟失。 由于AD病因及發(fā)病機制尚不清楚，有關AD的治療一直有待于解決。因此，基礎和臨床的科學家們在這方面進行大量的探索，提出了許多的治療策略：一般治療(主要有腦血液循環(huán)促進劑、腦細胞代謝激活劑)、神經遞質的替代治療(使用某些藥物，致使腦內相應的遞質濃度升高)、神經細胞替代療法(移植療法)、病理干預治療(如抗炎

3、和抗氧化物等)、基因治療(主要采用基因修飾法)、神經營養(yǎng)因子(NTF)治療等。研究表明，有些藥物能緩解AD患者的部分癥狀，有些藥物根本無效，而且大部分藥物會產生嚴重的副作用。腦移植對AD模型鼠的學習記憶能力有一定的改善作用，但臨床供體問題難以解決。神經營養(yǎng)因子是靶細胞分泌的特異性蛋白分子，有促進和維持神經細胞生長、存活、分化、和執(zhí)行功能的作用，它對神經元有一定的特異性。神經生長因子(NGF)是其中發(fā)現最早、研究最為深入的一個營養(yǎng)因子，它

4、可防止基底前腦膽堿能神經元漬變，改善認知及學習記憶能力，而NGF對非膽堿能神經元無營養(yǎng)作用。NRTN是一個新發(fā)現的廣譜神經營養(yǎng)因子，它對多種神經元都具有明顯的神經營養(yǎng)和保護作用，如對DA神經元、運動神經元、頸上神經節(jié)交感神經元等非膽堿能神經元有營養(yǎng)作用。為此，本實驗提出治療策略：用能營養(yǎng)非膽堿能神經元神經營養(yǎng)因子NRTN和NGF‘聯合應用，利用它們對不同神經元的營養(yǎng)保護作用，協同地促進腦內多個損傷的神經遞質系統存活和功能的恢復，既更好地

5、改善AD病理生理狀況和學習記憶能力，又明顯減少用量，為臨床神經營養(yǎng)因子聯合應用提供理論依據。 材料和方法: 雄性SD大鼠(250-300g)，單側切斷穹隆海馬傘(FF)，以制備隔-海馬通路損傷的AD模型。動物-共分4組：①正常對照組(正常組)；②FF損傷組(損傷組)；③FF損傷+NGF治療組(NGF組)；④FF損傷+NGF和NRTN聯合治療組(聯合組)。大鼠切斷FF，然后在傷側側腦室注射營養(yǎng)因子，NGF組給β-NGF，0

6、.3μg/只/次；聯合組給β-NGF和NRTN，各0.3μg/只/次；對照組給等體積的人工腦脊液(ACSF)，3天給藥一次，共給藥一個月。然后對各組動物進行Y-迷宮空間學習記憶能力的檢測。行為檢測后將動物處死，取腦，冰凍切片，進行突觸素(SYH)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)免疫組化染色。對大鼠腦海馬區(qū)星形膠質細胞(AST)和SYH進行計數和形態(tài)學參數的測定，并對實驗大鼠的空間學習記憶能力進行檢測。實驗數據用SPSS統計軟件包進行統計學

7、處理。 結論: 1、穹窿海馬傘損傷引起海馬結構的突觸丟失而造成的SYH減少，是引起AD模型鼠空間學習記憶障礙的神經基礎。 2、NRq、N和NGF聯用與NGF單獨應用治療對AD模型鼠海馬突觸重建有不同程度促進作用，聯合組效果要較NGF組好。 3、穹窿海馬傘損傷引起海馬結構的AST增生肥大，其改變與AD模型大鼠的空間學習記憶障礙密切相關。 4、NRTN和NGF聯用與NGF單獨應用治療能不同程度地抑制穹窿海馬傘