氟氯靜脈注射脂肪乳的研究.pdf

1、氟氯化學(xué)名為(順)-3-(氯代亞甲基)-6-氟-硫色滿-4-酮(CMFT)，屬于硫色(滿)酮衍物，是河北大學(xué)藥學(xué)院自主研制并申報(bào)于國家科技部科技十二五重大專項(xiàng)課題“重大新藥創(chuàng)新”候選藥物。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的生物活性，包括抑菌、抗腫瘤、抗炎、抗嘔吐、抗變態(tài)反應(yīng)、抗血小板聚集、抗精神病等。但藥物氟氯脂溶性較高，難溶于水，目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于該藥物制劑制備的以及市場上尚無該類藥物劑型，使其臨床研究收到限制。靜脈脂肪乳劑作為新型的藥物載體

2、，其具有提高難溶性藥物的溶解度及穩(wěn)定性，以及藥物包裹在乳劑油相中能夠降低對血管的刺激性，最大程度的提高制劑的安全性。本課題用乳劑作為載體，來研制氟氯的靜脈注射脂肪乳，以期制備穩(wěn)定性及生物利用度較高、生物毒性低的氟氯制劑，對氟氯處方及制備工藝進(jìn)行研究，并對脂肪乳劑的安全性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性及在大鼠、家兔體內(nèi)的藥代部分進(jìn)行了研究。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴建立了氟氯體外高效液相測定方法，并對方法學(xué)驗(yàn)證。藥物濃度在0.45-9.0μg

3、/mL范圍內(nèi)，線性曲線關(guān)系A(chǔ)=100804.6C-1850.8(R2=0.9998)，說明該方法專屬性、線性關(guān)系良好。精密度及重復(fù)性實(shí)驗(yàn)RSD值均小于2％，本法具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確度。測定了氟氯在在不同油中的溶解度，pH值磷酸鹽緩沖液中的解離平衡常數(shù)以及在正辛醇/不同pH值磷酸鹽緩沖液中的表觀分配系數(shù)，為后續(xù)確定處方、工藝條件及建立體內(nèi)分析方法提供依據(jù)。⑵脂肪乳處方及制備工藝的研究。以外觀及初乳穩(wěn)定性作為乳劑制備評定指標(biāo)，分別對油相、

4、乳化劑、穩(wěn)定劑及卵磷脂用量進(jìn)行優(yōu)化；以粒徑分布為指標(biāo)，對高壓勻質(zhì)的工藝參數(shù)進(jìn)行了篩選；以制劑滅菌前后穩(wěn)定性為標(biāo)準(zhǔn)，確定滅菌條件，最后確定優(yōu)化處方為：MCT作為油相，初乳制備溫度60℃，蛋黃卵磷脂用量1.2%(m/v)及等滲調(diào)節(jié)劑用量2.25%(m/v)，F(xiàn)68用量0.6%(m/v)，滅菌溫度100℃，時(shí)間45min，高壓均質(zhì)次數(shù)10次。⑶對乳劑的形態(tài)、粒徑、電位、包封率、pH值等理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，脂肪乳粒徑為平均粒徑為234.7nm，

5、測定的電位為-30.76mV，外觀形態(tài)規(guī)則，大小均一，平均包封率95%。配伍及離心穩(wěn)定性研究結(jié)果證明，所制備的氟氯脂肪乳劑穩(wěn)定。影響因素實(shí)驗(yàn)中，藥物在高溫及光照條件下易降解，故制備及儲(chǔ)存過程應(yīng)該避免這些因素的影響。⑷對安全性進(jìn)行考察。以家兔為實(shí)驗(yàn)對象，通過血管刺激性、溶血性實(shí)驗(yàn)和舔足實(shí)驗(yàn)，考察氟氯脂肪乳劑的生物安全性。結(jié)果表明氟氯脂肪乳劑無明顯溶血反應(yīng)，與生理鹽水對照組相比，肉眼觀察，耳緣部位明顯紅腫、淤血等現(xiàn)象，病理組織切片也顯示氟氯