3-正丁基苯酞靜脈注射亞微乳的研究.pdf

1、3-正丁基苯酞(NBP)是從芹菜籽揮發(fā)油中分離得到的水難溶性成分，一種已經(jīng)用于臨床試驗治療腦卒中的新藥。本文旨在研究一種可用于靜脈注射的亞微乳，研究穩(wěn)定可控的處方工藝，考察制劑的理化性質(zhì)和安全性，同時測定該劑型在體內(nèi)的動力學(xué)特征。 ⑴建立了微懸滴—平面法測試乳化劑水溶液表面張力的方法，利用該法考察乳化劑Tween—80、F—68、E—80分別對水的表面張力的作用，為乳劑處方的設(shè)計與篩選提供理論依據(jù)；得出了乳劑處方中各乳化劑用量的

2、參考范圍：Tween—800.05％—0.2％，F(xiàn)—680.1％—0.3％，E—800.9％—2.0％，并在此基礎(chǔ)上，采用正交設(shè)計法優(yōu)化得到混合乳化劑最佳配比：E—801.2％、F—680.3％、Tween—800.2％。 ⑵考察并優(yōu)化工藝過程對制備乳劑的影響，研究處方中各成分的用量對NBP亞微乳的影響，并采用正交設(shè)計法篩選了處方。優(yōu)化后的處方工藝為：NBP1.25％、大豆油4.375％、中鏈油4.375％、VE0.05％組成油

3、相，Tween800.1％、F—680.3％、甘油2.5％和注射用水組成水相，兩相分別加熱至65℃，E—801.2％分散于油相，將油相加入水相，在22000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切5min得初乳；初乳在500-600bar壓力下進(jìn)行二次高壓均質(zhì)，經(jīng)循環(huán)5次得終乳，終乳用0.1MNaOH調(diào)節(jié)pH至9，用0.8μm微孔濾膜過濾，充氮氣灌封于2ml安瓿瓶中100℃煮沸30min滅菌。 ⑶處方中主乳化劑卵磷脂E—80對制劑的穩(wěn)定性起著決定性

4、作用，因而對E—80的穩(wěn)定性和降解動力學(xué)進(jìn)行了研究。建立了HPLC—ELSD測定方法，考察不同溫度下磷脂的降解規(guī)律。結(jié)果表明，卵磷脂的降解符合一級動力學(xué)方程。根據(jù)Arrhenius方程，求得卵磷脂的降解規(guī)律方程為：1gK=—3611.4/T+7.7382，r=0.9816(氮氣保護(hù))；1gK=—3004.9/T+6.6679，r=0.9873(無氮氣保護(hù))。考察了制備工藝中因素：高壓均質(zhì)循環(huán)過程和滅菌方法對卵磷脂的影響。結(jié)果表明，高壓均

5、質(zhì)循環(huán)次數(shù)對卵磷脂含量無明顯影響，溫度的升高對卵磷脂有一定影響，同時，綜合考慮滅菌效果和制劑的穩(wěn)定性行，確定其滅菌條件為100℃煮沸30min滅菌。 ⑷考察了NBP亞微乳的各項理化性質(zhì)：本品為乳白色均勻液體，帶藍(lán)色乳光，粒徑為168nm，PDI0.108，均一性好：Zeta電位為—63.0 mV，顯示出穩(wěn)定性；粘度為1.90-2.05cp，呈近牛頓流體，流動性良好；滲透壓318 mOsm，等滲；pH值為8.0-8.5。各項指標(biāo)均

6、達(dá)到靜脈注射制劑的要求。影響因素實驗表明，10天內(nèi)NBP亞微乳理化性質(zhì)穩(wěn)定，光照對亞微乳理化性質(zhì)無明顯影響，高溫下40℃下亞微乳粒徑略有增大。配伍實驗結(jié)果顯示，用0.9％氯化鈉注射液或者5％葡萄糖注射液稀釋1-20倍，藥液放置12小時內(nèi)各項指標(biāo)沒有發(fā)生明顯變化，可用于靜脈給藥。安全性測試結(jié)果表明，本品無溶血性，具有一定安全性。 ⑸研究了NBP亞微乳在體內(nèi)的藥動學(xué)特征。采用HPLC法測定靜脈給予beagle犬NBP亞微乳和NBP乙

7、醇液后血漿中NBP的濃度。結(jié)果表明，NBP乙醇液和NBP亞微乳在體內(nèi)都呈雙隔室模型分布，其主要藥動學(xué)參數(shù)分別為：α(5.5030±3.3883)和(6.5881±1.06107) h-1、β(0.5695±0.25757)和(0.4698±0.0386) h-1、T1/2α(0.1906±0.1443)和(0.1077±0.0186)h、T1/2β(1.5022±0.7838)和(1.4842±0.1299)h、Vss(25.8541±