3-正丁基苯酞鼻用溫敏凝膠的設計與評價.pdf

1、3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，簡稱NBP)是從芹菜籽揮發(fā)油中分離得到的抗腦缺血的有效成分，作用靶點比較廣泛，可作用于多個環(huán)節(jié)；不良反應比較小，是治療腦卒中的新型藥物，但是NBP首過效應強，難以透過血腦屏障，生物利用度低。因此，為了提高NBP的生物利用度，本研究采用鼻腔給藥的方式，將乳劑作為NBP的載體，結合凝膠技術，制備載藥量高、穩(wěn)定性好并靶向作用于腦部組織的NBP鼻用溫敏凝膠。該鼻用制劑在室溫下為自由流動的液體

2、，給藥后在鼻腔溫度(33℃)下形成半固體凝膠，具有一般鼻用制劑的優(yōu)點，而且延長藥物在鼻腔的滯留時間。
　　 以生物可降解的溫敏材料泊洛沙姆P407作為凝膠基質(zhì)，首先考察了泊洛沙姆P407凝膠溫度敏感的流變學特征，以及附加劑對泊洛沙姆P407凝膠流變學性質(zhì)的影響。結果表明，濃度大于16％的P407凝膠在低溫下是流動性的液體，溫度升高至膠凝溫度時形成一種有粘彈性質(zhì)的凝膠，P407的相轉變溫度隨著濃度的增大而降低。在P407溶液中添加

3、附加劑，不同程度地影響了溫敏凝膠的形成：纖維素類附加劑對凝膠形成的溫度沒有明顯的影響；P188、PEG類、吐溫80附加劑可以使凝膠的形成溫度升高；油酸、甘油、鹽類成分NaCl明顯降低凝膠的膠凝溫度。因此，選擇合適的P407濃度，并用P188等輔料進行調(diào)節(jié)，可以制備鼻用溫敏型凝膠。
　　 制劑的生物粘附力影響了在鼻腔內(nèi)的滯留時間，因此考察了泊洛沙姆P407凝膠生物粘附力的特點以及附加劑對泊洛沙姆P407凝膠的生物粘附力影響，為處方

4、篩選以及處方評價提供依據(jù)。結果表明，當P407的濃度達到18％以上，P407凝膠的生物粘附力附力與P407濃度無相關性。附加劑不同程度地影響了P407凝膠生物粘附性：加入一些富含羥基的易纏繞曲折的大分子量高分子化合物如PEG6000，明顯增大P407凝膠生物粘附力；加入含少量或不含羥基大分子量的高分子聚合物如P168，P407凝膠生物粘附力增大的幅度要小些；加入吐溫80、磷脂E80也能增大生物粘附力，這與增加粘液蛋白的表面張力有關；但是

5、加入使凝膠荷正電的物質(zhì)，如油酸則減小F127凝膠的生物粘附力。短鏈甘油和NaCl對生物粘附力無明顯影響。
　　 單因素結果表明，吐溫80的用量范圍是1.0％-3.0％，磷脂E80的用量范圍是1.3％-2.7％，P188的用量范圍是1.3％-2.7％。以此為依據(jù)，采用正交實驗設計優(yōu)化處方，以膠凝溫度、生物粘附力、外觀、穩(wěn)定性為評價指標，得到NBP鼻用溫敏凝膠最佳處方是NBP40％、泊洛沙姆P188為1.3％、磷脂E80為2.7％、

6、Tween80為2％、以及8％泊洛沙姆P407，pH調(diào)至5.5～6.5。該制劑載藥量高，均勻穩(wěn)定，流動性較好，膠凝溫度約33℃，生物粘附力為53.4g，適用于鼻腔給藥。根據(jù)鼻部用藥特點，采用無膜溶出法考察該體系的體外釋放，表明其遵循擴散-溶蝕機制。
　　 采用在體鼻腔滯留法研究了NBP溫敏凝膠在SD大鼠的鼻腔吸收情況和組織分布特征。結果表明，經(jīng)鼻腔給藥后，NBP溫敏凝膠0.5h內(nèi)吸收速度快，吸收百分數(shù)達70.51％±2.56％，

7、3h時吸收百分數(shù)達96.98％±2.11％，基本吸收完全。NBP在SD大鼠的大腦、小腦、腦干、嗅球部的濃度遠高于其他組織中的藥物濃度以及灌胃給藥組腦部組織中的藥物濃度，這說明NBP溫敏凝膠經(jīng)鼻給藥后，通過嗅粘膜吸收到達腦部組織，具有靶向作用。
　　 采用在體蟾蜍上顎實驗模型，通過觀察纖毛形態(tài)，測定纖毛擺動時間，評價NBP鼻用溫敏凝膠及其處方中原料和輔料鼻纖毛毒性。結果顯示NBP溫敏凝膠纖毛持續(xù)運動時間是NBP溶液的兩倍。這表明N