殼聚糖修飾地塞米松脂肪乳滴眼液研究.pdf

1、地塞米松（Dexamethasone）是合成糖皮質(zhì)激素中生物作用最強(qiáng)的藥物之一，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫及增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，目前廣泛用于眼科疾病的治療。然而局部滴眼給藥方式的特點(diǎn)和地塞米松的理化性質(zhì)限制了其療效，臨床需頻繁給藥?；诖?，本文以增加油水難溶性藥物地塞米松的眼部生物利用度、減少毒副作用為主體思路，設(shè)計(jì)了殼聚糖修飾地塞米松脂肪乳，對(duì)制劑的處方工藝優(yōu)選、殼聚糖修飾前后制劑的特征、藥物的體外釋放和眼部刺激性進(jìn)行相關(guān)研究；

2、并初步探討了所制備制劑的在體眼內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性。全文內(nèi)容包括以下四部分：
　　第一章建立了地塞米松的HPLC含量測(cè)定法，對(duì)溶液離子強(qiáng)度、聚合物、油相等影響地塞米松溶解度的因素進(jìn)行考察。結(jié)果表明溶媒的離子強(qiáng)度，聚合物種類和濃度以及油相的碳鏈均對(duì)地塞米松的溶解度有一定的影響，其中聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和中鏈油（MCT和GTCC）對(duì)溶解度提升較為顯著。
　　第二章以注射大豆油、大豆磷脂和地塞米松為油相，F(xiàn)68、丙三醇及殼聚糖溶液

3、為水相，采用高壓均質(zhì)技術(shù)制得殼聚糖修飾脂肪乳。其外觀色澤乳白、流動(dòng)性好，以適量水稀釋后呈淺藍(lán)色乳光。透射電鏡下，殼聚糖修飾脂肪乳滴呈圓球型，邊緣光滑；與未修飾脂肪乳相比，其邊緣略暗于內(nèi)部，推測(cè)是殼聚糖吸附包裹在脂肪乳表面所致。激光衍射儀測(cè)得修飾后脂肪乳平均粒徑為（177.30±3.32）nm，ζ-電位為（31.58±1.43） mV，粒徑比修飾前有所增加，但在合理范圍內(nèi)；ζ-電位則由負(fù)電荷逆轉(zhuǎn)為正電荷。殼聚糖修飾脂肪乳載藥量為0.97

4、mg·mL-1，比水溶液濃度提高了約10倍；微型凝膠柱離心法測(cè)得其包封率為86.49％，比未修飾脂肪乳提高35%；結(jié)合相分布結(jié)果表明殼聚糖的包裹能夠顯著提高地塞米松在油相和油水界面的分布。以地塞米松水溶液為對(duì)照，對(duì)所制備脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳的穩(wěn)定性進(jìn)行考察；影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)包載后的地塞米松穩(wěn)定性均較水溶液有所提高；6個(gè)月的加速和初步長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明兩種脂肪乳的納米特性和含量沒(méi)有顯著變化，但乳劑色澤對(duì)高溫較為敏感，4℃放置樣品

5、各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。
　　第三章通過(guò)離體角膜透過(guò)試驗(yàn)，比較了地塞米松水混懸液、脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳三種體系中藥物的體外釋放行為。脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳6h的表觀滲透系數(shù)（Papp）分別為水混懸液的5.52和5.91倍，表明脂肪乳能有效打開(kāi)角膜屏障增加地塞米松的角膜透過(guò)性。但兩種乳劑的6h累積透過(guò)量、表觀滲透系數(shù)和穩(wěn)態(tài)流量沒(méi)有顯著性差異（P＜0.05）。離體角膜透過(guò)結(jié)果表明，水混懸液、脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳的體外釋放分別符

6、合零級(jí)動(dòng)力學(xué)、Riger-Peppas和Higuchi動(dòng)力學(xué)特征。兩種脂肪乳釋放動(dòng)力學(xué)的差異，可能是乳滴表面電荷屬性及地塞米松在脂肪乳中各相分布差異所致。
　　第四章進(jìn)行了家兔在體試驗(yàn)評(píng)價(jià)。以市售制劑（典必殊）、脂肪乳為參比制劑，結(jié)果表明殼聚糖修飾脂肪乳可顯著延長(zhǎng)地塞米松的眼內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高房水和眼內(nèi)組織中的藥物濃度。脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳滴眼液在房水中的MRT分別為市售制劑的1.1倍和1.18倍，后者是前者的的1.1倍；AUC

7、分別為市售制劑的1.54倍和2.36倍，殼聚糖修飾脂肪乳為脂肪乳的1.53倍。眼內(nèi)組織分布結(jié)果表明，市售制劑主要分布在角膜和鞏膜中，隨著時(shí)間延長(zhǎng)消除較快。脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳在眼內(nèi)組織消除較慢，后者在組織中的藥物濃度均高于其余兩者。以多次給藥試驗(yàn)評(píng)價(jià)脂肪乳和殼聚糖修飾脂肪乳的生物相容性，Draize試驗(yàn)評(píng)分表明受試制劑對(duì)眼部組織無(wú)明顯刺激性；眼球病理組織切片顯示，角膜、虹膜、視網(wǎng)膜的生理結(jié)構(gòu)完整，未見(jiàn)組織黏連、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死。<

8、br>　　本文通過(guò)對(duì)殼聚糖修飾脂肪乳的處方與工藝篩選、制劑特征評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性、角膜滲透性，家兔房水藥物動(dòng)力學(xué)、眼球組織分布和眼用刺激性評(píng)價(jià)的研究，表明殼聚糖修飾脂肪乳眼部給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于：（1）有效提高地塞米松在體系中的溶解度，增大給藥濃度；（2）提高制劑的生物膜粘附性，延長(zhǎng)藥物在眼前的滯留時(shí)間，持續(xù)釋放藥物；（3）脂肪乳經(jīng)殼聚糖表面修飾后，一方面利用正電荷靜電作用改善制劑的角膜前消除動(dòng)力學(xué)行為、延長(zhǎng)角膜前滯留時(shí)間；另一方面殼聚糖可協(xié)助