系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物標志物的篩選及致病機制的研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種經(jīng)典的炎癥性自身免疫性疾病，可導致全身多個臟器、系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣化，個體差異性大。目前，人們對SLE的發(fā)病機制認識并不是十分清楚，一般認為自身免疫抗體的產(chǎn)生后，與相應自身免抗原形成免疫復合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等靶器官，激活補體，引起急慢性炎癥反應及組織壞死所致。臨床上，SLE主要依靠臨床表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢查來確診，另外，也常常通過檢測包括炎

2、癥因子和自身抗體等血清生物標志物來評估SLE的疾病活動性及治療效果，但均不能理想地反映全部患者的病情進展及臨床分類/分型情況。因此，探索和研究新的血清標記物及其理論基礎，對于更好的評估SLE患者病情進展、指導患者的臨床治療及評估預后具有重要的意義。
　　本研究首先通過Luminex高通量蛋白檢測技術(shù)，對SLE患者血清中20種自身免疫抗體進行了檢測，篩選出了SLE患者血清中特異性高表達的自身抗體、最佳聯(lián)合診斷SLE的自身免疫抗體組合

3、、與SLE疾病活動性相關(guān)的自身免疫抗體及與ANA、抗dsDNA抗體表達水平具有顯著相關(guān)的自身免疫抗體。用層次聚類分析方法分析了這20種自身免疫抗體在SLE患者血清中的表達譜，發(fā)現(xiàn)同一種類的自身免疫抗體在SLE患者中的表達類型相似，常常聯(lián)合出現(xiàn)。隨后，通過血漿蛋白超濾濃縮凍干、Native-PAGE及免疫印跡等實驗檢測了SLE患者血液中自身免疫抗原抗體復合體的存在情況，證據(jù)支持在SLE患者血液中存在有大量的各種自身抗原及其抗體形成的抗原抗

4、體復合物，由此，推測不同類型的SLE患者外周血中形成了不同的大分子免疫復合物，隨血液循環(huán)進入到不同靶器官沉積致病。其中，抗U1小核糖核蛋白（1-small nuclear ribonucleoprotein，U1snRNP）抗體與SLE腎臟受累具有顯著相關(guān)性，用免疫熒光實驗證實了免疫復合物沉積與其SLE患者在血清中表達水平、腎臟病理損害及腎臟功能損害一致，提示抗U1snRNP抗體可作為SLE腎臟損傷的生物指標。另外，還發(fā)現(xiàn)在Ⅰ型IFN及

5、Ⅰ型IFN誘導基因在SLE的發(fā)病中起重要作用，Ⅰ型IFN可作為評價SLE疾病活動性的生物學指標，IFI27、ISG15、SIGLEC1可作為LN的血清學指標。
　　總之，本研究首次同步系統(tǒng)地分析了多種不同自身免疫抗體在SLE患者中的表達水平，篩選出了可以聯(lián)合診斷SLE的血清學指標，并初步揭示了特異性自身免疫抗體以大分子抗原抗體免疫復合物存在于SLE患者的血液和組織，與特定靶器官病理損傷的關(guān)系。其中，鑒于抗U1snRNP抗體與其抗原