西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效觀察.pdf

1、背景：
　　結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率排列全球惡性腫瘤第三位，死亡率排列第四位。隨著我國經(jīng)濟的快速增長和人們生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢。
　　約一半患者為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），5年生存率不足10％，其目標為延長生存期，主要手段為姑息性治療。其中化療效果有限，雙藥聯(lián)

2、合方案有效率約40%~50%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制劑西妥昔單抗（cetuximab，Cet）的問世開啟了結(jié)直腸癌的分子靶向治療時代。多項國外臨床試驗表明，對于KRAS野生型患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一、二、三線治療中均取得顯著的成效，能改善患者的生存時間。近年來還提出了早期腫瘤退縮（early tumor shrinkage，ETS）概念，發(fā)現(xiàn)其與無進展

3、生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）相關(guān)，可能成為預(yù)測OS的替代指標，但目前尚缺乏前瞻性臨床試驗予以驗證。在中國，西妥昔單抗上市及臨床應(yīng)用較晚，國內(nèi)關(guān)于西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的大型臨床研究較少，且其價格昂貴，治療費用較高，我國大部分地區(qū)尚未將其納入大病保險支付范圍，故西妥昔單抗使用人數(shù)較少，研究數(shù)據(jù)相對不足。
　　因此，本課題旨在這樣的現(xiàn)

4、實背景下，觀察和比較我院西妥昔單抗聯(lián)合化療方案各線程治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的有效性及安全性，分析可能影響患者生存預(yù)后的相關(guān)因素，并探討ETS與生存時間的關(guān)系。
　　目的：
　　回顧性分析和比較KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一線和二線及以上治療中的療效及不良反應(yīng)，尋找使用西妥昔單抗的最佳線程，探討可能影響預(yù)后的因素，研究ETS與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床實踐工作提供參考依據(jù)。
　　方

5、法：
　　1.收集2009年08月至2014年06月第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院收治的接受西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的相關(guān)臨床資料，根據(jù)診斷標準、納入標準和排除標準篩選出符合條件的研究對象。
　　2.按照實體瘤療效評價標準1.1（RECIST1.1）評價治療效果，觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一線、二線及三線治療中的療效，并分別與國外相關(guān)臨床試驗結(jié)果進行比較和分析。
　　3.根據(jù)西妥昔單抗

6、使用線程，將研究對象分為兩組：一線組和非一線組（包括二線治療及三線治療），分別比較兩組患者的客觀緩解率（objective response rate， ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、ETS、PFS和OS，采用單因素和多因素生存分析探究影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。
　　4.分析ETS與預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
　　5.按照美國國家癌癥研究所不良事件常見毒性標準3.0版（NCI-CTCAE v3.0

7、）評估治療相關(guān)的不良反應(yīng)，比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。
　　結(jié)果：
　　1.共納入62例KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中一線組45例，非一線組17例（二線治療10例，三線治療7例）。中位隨訪時間為22.6個月（2.5~76.4個月），西妥昔單抗的中位治療周期為12周期（2~41周期）。
　　2.一線組：ORR為42.2%，DCR為88.9%，ETS率為33.3%，中位PFS為8.5個月，中位OS1為24.7個月，中

8、位OS為25.2個月；非一線組：ORR為23.5%，DCR為58.9%， ETS率為5.9%，中位PFS為5.5個月，中位OS為24.1個月（二線治療：ORR為30.0%，DCR為70.0%，中位PFS為5.8個月，中位OS1為15.9個月，中位OS為24.8個月；三線治療：ORR為14.3%，DCR為42.9%，中位PFS為3.7個月，中位OS1為8.3個月，中位OS為22.7個月）。
　　3.與國內(nèi)外臨床隨機對照研究相比，一線

9、治療的ORR較低，中位PFS和中位OS1則相當(dāng)；二線治療與EPIC和BOND研究相比，ORR較高，中位PFS和中位OS1明顯延長；三線治療與國外研究結(jié)果基本一致。
　　4.一線組與非一線組的ORR無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.174）；一線組的DCR顯著高于非一線組（P=0.021）；一線組的ETS率有提高的趨勢（P=0.06）。一線組較非一線組的中位PFS明顯改善（P＜0.0001），中位OS則無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.431），提示非

10、一線治療可能是西妥昔單抗的較佳使用線程，性價比較高。
　　5.多因素分析顯示，原發(fā)灶切除、西妥昔單抗使用周期和線程是影響PFS的獨立危險因素，原發(fā)灶切除、腫瘤分化程度及西妥昔單抗使用周期是影響OS的獨立危險因素。
　　6.達到ETS者和未達到ETS者的中位PFS分別為9.7個月和6.8個月（P＜0.0001），中位OS分別為27.6個月和23.8個月（P=0.008），均具有統(tǒng)計學(xué)差異，支持ETS可作為預(yù)測患者預(yù)后的早期指標

11、。
　　7.西妥昔單抗相關(guān)的不良反應(yīng)以痤瘡樣皮疹最常見（74.2%），黏膜炎的發(fā)生率為12.9%；化療相關(guān)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害等。1~2級多見，3級以上發(fā)生率較少。兩組組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論：
　　本研究結(jié)果表明，與國內(nèi)外隨機對照研究比較，間接肯定了西妥昔單抗聯(lián)合化療方案各線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性；非一線治療可能是使用西妥昔單抗的較佳線程，性價比較高；原