苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇個(gè)體化給藥方案優(yōu)化和西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)的薈萃分析.pdf

1、本文通過以下幾個(gè)部分展開論述：
　　第一部分:苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇個(gè)體化給藥方案優(yōu)化
　　目的:建立顱腦損傷后患者口服苯妥英鈉預(yù)防早期癲癇的群體藥物代謝動力學(xué)(population pharmacokinetics，PPK)模型，優(yōu)化口服苯妥英鈉的個(gè)體化給藥方案，為其在臨床預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇設(shè)計(jì)精準(zhǔn)化的給藥方案提供參考依據(jù)。
　　方法:前瞻性收集顱腦損傷患者，術(shù)前采用PCR(polymerase chai

2、n reaction，聚合酶鏈反應(yīng))擴(kuò)增的方法檢測CYP2C9和CYP2C19基因型。術(shù)后第1天開始給予口服苯妥英鈉，第4天和第7天早7:30采靜脈血，以熒光偏振免疫法監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度。用非線性混合效應(yīng)模型擬合藥動學(xué)參數(shù)，建立基礎(chǔ)模型和最終模型，并運(yùn)用bootstraps法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。通過正態(tài)化預(yù)測分布誤差法和模型診斷散點(diǎn)圖判斷最終模型擬合是否理想，群體預(yù)測性是否良好。重新收集患者，按擬合的最終模型設(shè)定給藥劑量，進(jìn)行外部驗(yàn)證。

3、r>　　結(jié)果:共收集170例患者390個(gè)血藥濃度點(diǎn)作為建模組。擬合所得Vm、Km和表觀分布容積群體典型值分別為17.5mg/h、6.41mg/L和54.8L/kg。強(qiáng)代謝型、中代謝型和弱代謝型患者Vm(mg/h)分別為28.18×(1+TM×0.203)、24.33×(1+TM×0.203)、17.5×(1+TM×0.203)，強(qiáng)代謝型、中代謝型和弱代謝型患者Km分別為7.88mg/L、6.73mg/L和6.41mg/L。Bootstr

4、aps內(nèi)部驗(yàn)證的結(jié)果顯示模型穩(wěn)定、可靠;NPDE符合正態(tài)分布，模型診斷散點(diǎn)圖均對稱分布，說明模型群體預(yù)測性良好。另收集40例患者，以本研究所擬合最終模型設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，強(qiáng)、中、弱3種代謝類型患者的服用平均劑量分別為8.83mg/kg/d、8.04mg/kg/d和7.14mg/kg/d。于服藥后第4天和第7天早7:30均采集到了39例患者的血標(biāo)本，分別有24人和37人谷濃度達(dá)到有效治療范圍，其達(dá)標(biāo)百分比分別為61.53％(24/39)

5、和94.87％(37/39)，比建模組第4天的39.33％(59/150)和第7天的52.10％(87/167)顯著提高(x2檢驗(yàn)，P＜0.0001)。
　　結(jié)論:本研究獲得的顱腦損傷后患者口服苯妥英鈉的群體藥動學(xué)模型，穩(wěn)定、可靠，預(yù)測性良好，優(yōu)化了苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇的個(gè)體化給藥方案，為臨床個(gè)體化治療提供參考。
　　關(guān)鍵詞:苯妥英鈉;基因分型;非線性混合效應(yīng)模型;顱腦損傷;早期癲癇
　　第二部分:西妥昔單抗

6、聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)薈萃分析
　　目的:利用Meta分析評價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物與單用化療藥物治療晚期結(jié)直腸癌(advanced colorectal cancer，advanced CRC)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaticcolorectalcancer，mCRC)的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生情況。
　　方法:計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Embase、Cochrane Librar

7、y、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中報(bào)道西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolled trials，RCT)文獻(xiàn)。篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)、比值比(odds ratio,OR)或危險(xiǎn)比（hazardratio，HR）分析療效、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。用Q檢驗(yàn)法檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性，若異質(zhì)性結(jié)果為P≥0.10、I2≤50％，用固定

8、效應(yīng)模型（fixed effect model）計(jì)算合并效應(yīng)量;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomized effect model)計(jì)算合并效應(yīng)量。
　　結(jié)果:共計(jì)14篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中有12篇文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對比單用化療藥物的臨床療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對比單用化療藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，在接受意向性治療患者中，試驗(yàn)組患者的無進(jìn)展生存期(

9、PFS)顯著長于對照組[HR=0.87，95％CI(0.79，0.95)，P=0.002];試驗(yàn)組患者的疾病控制率[OR=1.06，95％CI(0.88，1.27)，P=0.54]和總生存期(OS)[HR=0.92，95％CI(0.85，1.00)，P=0.05]與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西妥昔單抗聯(lián)用化療藥物能顯著延長試驗(yàn)組KRAS野生型患者的PFS[HR=0.80，95％CI(0.66，0.98)，P=0.03]，而對患者OS

10、的延長作用與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.93，95％CI(0.79，1.09)，P=0.38];對于KRAS突變型患者的OS[HR=1.04，95％CI(0.93，1.17)，P=0.48]和PFS[HR=1.14，95％CI(0.89，1.45)，P=0.29]的延長作用，試驗(yàn)組與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9種嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括皮膚痤瘡樣皮疹、口腔粘膜炎、手足綜合征、輸液過敏反應(yīng)、食欲減退、腹瀉、疲乏、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少癥等

11、，在西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的試驗(yàn)組比在單用化療藥物的對照組中更易發(fā)生;嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變在試驗(yàn)組發(fā)生率低于對照組[OR=0.67，95％CI(0.54，0.83)，P＜0.001];嚴(yán)重貧血發(fā)生率在試驗(yàn)組和對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11，95％CI(0.68，1.83)，P=0.67]。
　　結(jié)論:西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物較單用化療藥物可顯著延長ITT患者和KRAS野生型患者的PFS，對OS無顯著的延長作用。除嚴(yán)重貧血和周圍