蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)家族中的一個(gè)經(jīng)典的非受體型酪氨酸磷酸酶，在胰島素信號(hào)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用，是目前公認(rèn)的一個(gè)新穎的糖尿病和肥胖癥治療靶點(diǎn)。尋找PTP1B的高活性抑制劑對(duì)糖尿病和肥胖癥治療有著重要的應(yīng)用前景。
　　 本文建立了PTP1B的高通量篩選模型，對(duì)國(guó)家化合

2、物庫(kù)進(jìn)行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列PTP1B抑制劑。而熊果酸作為高通量篩選得到Hits之一，是一種來(lái)自傳統(tǒng)中草藥山茱萸果實(shí)中的天然產(chǎn)物。通過(guò)以熊果酸為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，得到了一個(gè)活性比熊果酸提高近十倍的衍生物UA0713。通過(guò)研究UA0713對(duì)PTP1B的抑制劑類型，發(fā)現(xiàn)UA0173是一種競(jìng)爭(zhēng)型的PTP1B抑制劑，其Ki值為283 nM。并檢測(cè)了熊果酸及其衍生物UA0713在其它糖尿病相關(guān)PTPs上的選擇性，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)化合

3、物能選擇性的抑制非受體型的PTPs，包括T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(T-cell protein tyrosine phosphatase，TCPTP)和含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SH-2 domain containing tyrosine phosphase，SHP2)，而對(duì)受體型的PTPs并沒(méi)有明顯抑制活性，包括白細(xì)胞共同抗原相關(guān)磷酸酶(leukocyte antigen related tyrosine phosphat

4、ase，LAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phasphataseα，PTPα)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosinephasphataseε，PTPε)。
　　 另外，在高表達(dá)人胰島素受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO/hIR)和大鼠L6骨骼肌細(xì)胞(L6 myotube)上，對(duì)UA0713的生物活性進(jìn)行了細(xì)胞水平的評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)UA0713能提高CHO/hIR細(xì)胞中的胰島素受體磷酸化水平，和大鼠