2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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1、阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)是一種常見的神經退行性疾病,其典型病理特征是β淀粉樣蛋白(β-Amyloid,Aβ)在腦內異常積聚形成的淀粉斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結。由于其發(fā)病機制復雜,目前還沒有十分有效的治療方法。
  近年來,人們研究發(fā)現(xiàn),激活胰高血糖素樣肽-1受體(Glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)表現(xiàn)出多種神經活性,在改善AD學習記

2、憶和生化指標等方面具有明顯的作用。因此,GLP-1受體已成為AD研究的熱點。課題組通過高通量篩選的方法,發(fā)現(xiàn)并證實京尼平苷是一種新的GLP-1受體選擇性激動劑,它通過激活GLP-1受體,促進cAMP釋放,誘導PC12細胞神經樣分化,顯示出神經營養(yǎng)活性;而且,京尼平苷還能通過PI3K途徑對抗多種氧化應激誘導的神經細胞氧化損傷,表現(xiàn)出神經保護作用。但是,京尼平苷能否拮抗Aβ誘導的神經損傷,其作用機制如何?京尼平苷對Aβ代謝和tau磷酸化有何

3、影響?這些問題目前還不清楚。
  首先,本文在前期工作基礎上考察了京尼平苷對Aβ1-42誘導的原代皮層神經元神經損傷的保護作用及其機制。結果證實,京尼平苷可明顯抑制Aβ1-42誘導的神經毒性,而且京尼平苷的這種神經保護作用與其調節(jié)激活GLP-1受體、上調Aβ降解關鍵酶-胰島素降解酶(Insulin-degrading enzyme,IDE)的表達水平有關。
  隨后,利用酶活性抑制阻斷的方法在原代培養(yǎng)的皮層神經元中考察了京尼

4、平苷調節(jié)IDE表達的細胞信號轉導途徑。實驗發(fā)現(xiàn),PKA抑制劑(H89)、EGFR抑制劑(AG1478)、PI3K抑制劑(LY294002)、c-Src抑制劑(PP1)以及PPARγ拮抗劑(GW9662)均可明顯抑制京尼平苷對IDE基因表達的上調作用,表明京尼平苷上調IDE表達與上述信號通路有關。進一步研究發(fā)現(xiàn),京尼平苷還可以增強PPARγ磷酸化,加速磷酸化FoxO1從胞核轉運到胞漿,從而解除對IDE基因啟動子活性的抑制,間接增強IDE基

5、因表達。
  其次,為了探索京尼平苷對Aβ代謝和tau磷酸化的影響及其分子機制,利用ELISA和Western blot方法測定了京尼平苷對鏈脲佐菌素(Streptozocin,STZ)誘導的胰島素缺陷動物腦內Aβ和tau磷酸化水平的影響,以及京尼平苷對腦內胰島素信號的調節(jié)作用。結果顯示,京尼平苷可明顯降低胰島素缺陷誘導的Aβ1-42的生成和tau磷酸化,而且京尼平苷抑制Aβ1-42生成與其上調胰島素信號調節(jié)Aβ分泌酶的表達水平有

6、關。
  最后,在原代培養(yǎng)的皮層神經元中考察了胰島素信號在京尼平苷調節(jié)Aβ1-42生成和tau磷酸化過程中的作用及細胞信號轉導過程。結果發(fā)現(xiàn),京尼平苷可增強胰島素信號介導的Akt磷酸化,上調ADAM10(α分泌酶)、抑制BACE1(β分泌酶)表達,進而減少Aβ1-42的產生;同時,京尼平苷還可通過增強GSK-3β磷酸化,降低tau蛋白磷酸化水平。
  綜上所述,本文首次闡明了京尼平苷激活GLP-1受體調節(jié)IDE基因表達,進而

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