阿魏酸鈉對(duì)抗淀粉樣β蛋白所致神經(jīng)毒性及機(jī)制的研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。神經(jīng)病理學(xué)特征為以淀粉樣β蛋白(amyloidbeta-protein，Aβ)沉積為核心的老年斑、神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)和明顯的膠質(zhì)化，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來，慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說越來越引起重視，該學(xué)說認(rèn)為Aβ沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞可釋放大量的炎性介質(zhì)引起神經(jīng)毒性作用。流行病學(xué)調(diào)查和臨床試驗(yàn)資料顯示應(yīng)

2、用抗炎藥物治療可降低AD發(fā)病率，減緩AD病程進(jìn)展和減輕AD病人癥狀。 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信號(hào)通路是將細(xì)胞外刺激與轉(zhuǎn)錄激活和基因表達(dá)連接起來的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括有細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)、p38MAPK

3、和ERK5四個(gè)亞家族。ERK通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中產(chǎn)生重要作用。JNK和p38MAPK通路在各種應(yīng)激條件下如細(xì)胞因子，紫外線輻射等被激活，產(chǎn)生促凋亡作用。Akt/蛋白激酶B(PKB)被PI3K所激活，是重要的抗凋亡通路。因此，尋找調(diào)節(jié)MAPK和Akt/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物可能在AD治療中具有重要作用。 阿魏酸鈉(sodiumferulate，SF)是中藥當(dāng)歸(AngelicasinensisDiels)的有效單體成分，動(dòng)

4、物實(shí)驗(yàn)表明，它有抗氧化、抗自由基及抗炎等藥理作用。Yanetal研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用阿魏酸能對(duì)抗Aβ1-40引起的小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷，其作用部位可能在小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞。本研究通過腦室內(nèi)注射聚集態(tài)Aβ25-35建立癡呆大鼠模型和培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞離體模型，應(yīng)用Nissl、免疫組化、Westernblot和RT-PCR等方法研究Aβ25-35對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Akt/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及凋亡級(jí)聯(lián)的影響以及SF對(duì)Aβ引起凋亡的對(duì)抗作用和

5、作用機(jī)制。 本文通過實(shí)驗(yàn)得出如下結(jié)論： 1.阿魏酸鈉對(duì)抗Aβ25-35引起的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶損傷。 2.Aβ25-35引起p38MAPK和JNK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)和ERK1/2和Akt/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下調(diào)導(dǎo)致了海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。 3.阿魏酸鈉通過抑制Aβ25-35引起p38MAPK和JNK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)和促凋亡蛋白的表達(dá)，保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞。此外，阿魏酸鈉上調(diào)ERK1/2和