短肽-小分子二元調(diào)節(jié)劑對(duì)β-淀粉樣多肽聚集及神經(jīng)毒性的調(diào)控.pdf

1、阿爾茲海默癥（AD）是影響世界人口健康的重要疾病之一。β-淀粉樣多肽（Aβ）的聚集及其引發(fā)的神經(jīng)毒性與AD的致病機(jī)制密切相關(guān)。采用分子調(diào)節(jié)劑調(diào)控Aβ的聚集行為、抑制其神經(jīng)毒性是控制和治療AD的有效途徑之一。將不同類型的調(diào)節(jié)劑相耦合，有望綜合調(diào)節(jié)劑與Aβ的多種作用力和多重作用位點(diǎn)，進(jìn)而產(chǎn)生協(xié)同作用，提高調(diào)節(jié)劑干擾Aβ組裝聚集的能力。本論文提出了“短肽–小分子二元調(diào)節(jié)劑”的概念和設(shè)計(jì)思路，實(shí)現(xiàn)了二者的高效協(xié)同，有效抑制了Aβ的聚集及神經(jīng)毒性

2、。主要研究結(jié)果如下：
　　將短肽調(diào)節(jié)劑 KLVFF和多酚調(diào)節(jié)劑白藜蘆醇（Res）相耦合，設(shè)計(jì)了KLVFF–Res二元調(diào)節(jié)劑。KLVFF作為Aβ聚集的關(guān)鍵序列，可通過疏水等相互作用特異性結(jié)合在Aβ的相應(yīng)區(qū)域，而Res可干擾Aβ相鄰主鏈之間氫鍵的形成，故二者能協(xié)同抑制Aβ的聚集。但低濃度下二元調(diào)節(jié)劑的協(xié)同作用較弱，可能是Res成氫鍵能力不強(qiáng)的緣故。
　　選用成氫鍵能力更強(qiáng)的多酚類調(diào)節(jié)劑表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）代替Re

3、s，發(fā)現(xiàn)KLVFF–EGCG二元調(diào)節(jié)劑能產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)，有效抑制Aβ的聚集。借助圓二色光譜（CD）和原子力顯微技術(shù)（AFM）表征，提出了EGCG和KLVFF產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的機(jī)理：KLVFF可通過疏水作用等特異性結(jié)合在Aβ的關(guān)鍵區(qū)域，而EGCG的強(qiáng)成氫鍵能力使它與Aβ的主鏈、側(cè)鏈以及結(jié)合在Aβ上的KLVFF形成氫鍵，二者協(xié)同抑制了Aβ相鄰主鏈基于疏水作用和氫鍵作用的密實(shí)堆積，進(jìn)而抑制纖維的生長。因此，KLVFF–EGCG二元調(diào)節(jié)劑有效地

4、降低了Aβ的神經(jīng)毒性，在較低劑量下細(xì)胞存活率即可達(dá)94％。
　　此外，圍繞癌癥研究中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的富集這一關(guān)鍵問題，針對(duì)乳腺癌的CTC靶點(diǎn)蛋白人表皮生長因子受體2（HER2）設(shè)計(jì)了18條多肽，發(fā)現(xiàn)多肽GG19與HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞系SK-BR3細(xì)胞結(jié)合特異性接近于HER2抗體，且親合力較好，是替代HER2抗體的理想選擇。將抗體和GG19連接到磁性納米顆粒表面，分別制備了抗體-磁性納米顆粒復(fù)合體和多肽-磁性納米顆粒復(fù)合