京尼平苷調(diào)節(jié)Txnip降解影響胰腺β細(xì)胞胰島素分泌的分子機(jī)制.pdf

1、2型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)是一種常見的代謝性疾病，其特點(diǎn)是外周胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞胰島素分泌障礙。大量研究結(jié)果表明，高血糖會(huì)導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙，甚至引起β細(xì)胞凋亡。然而，其相關(guān)分子機(jī)制目前還不完全清楚，也沒(méi)有有效的應(yīng)對(duì)措施。
　　硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，Txnip)是一個(gè)受糖濃度調(diào)節(jié)的氧化還原關(guān)鍵分子，在高糖誘導(dǎo)胰腺β

2、細(xì)胞的功能障礙和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。我們以前的工作表明，在胰腺β細(xì)胞中，京尼平苷能調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞胰島素分泌(glucose-stimulated insulin secretion, GSIS)。但具體的作用機(jī)制還不清楚。本文中，我們考察京尼平苷對(duì)胰腺β細(xì)胞中Txnip蛋白降解的影響以及Txnip在京尼平苷調(diào)節(jié)GSIS中的作用。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在胰腺β細(xì)胞中，高糖(25mM)能迅速的上調(diào)Txnip的蛋白水平，京尼平

3、苷能明顯促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的Txnip蛋白降解；而且，蛋白酶體抑制劑MG132能顯著降低京尼平苷對(duì)Txnip降解的促進(jìn)作用，但溶酶體抑制劑Leupeptin卻沒(méi)有明顯的影響，這說(shuō)明，京尼平苷調(diào)節(jié)Txnip降解可能是通過(guò)蛋白酶體途徑，而非溶酶體途徑。我們還進(jìn)一步研究證實(shí)，MG132也能顯著抑制高糖(25mM)條件下京尼平苷對(duì)胰腺β細(xì)胞中葡萄糖的吸收、代謝(ATP的產(chǎn)生)和葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)的影響。與此同時(shí)，我們還利用RNA干擾的方

4、法考察了Txnip在京尼平苷調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞胰島素分泌中的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，當(dāng)Txnip基因被干擾后，京尼平苷能進(jìn)一步下調(diào)高糖培養(yǎng)的胰腺β細(xì)胞對(duì)糖的吸收、代謝，減少胰島素分泌。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，京尼平苷對(duì)高糖處理的胰腺β細(xì)胞葡萄糖吸收、代謝和胰島素分泌的影響與其調(diào)節(jié)Txnip蛋白經(jīng)蛋白酶體途徑降解有關(guān)。Txnip在細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)和病理生理中的起重要作用，盡管京尼平苷調(diào)節(jié)Txnip的意義還有待于進(jìn)一步研究，但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，京尼平苷