細(xì)胞色素酶P450代謝多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)機(jī)理的理論研究.pdf

1、主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細(xì)胞色素P450酶是高等生物體代謝轉(zhuǎn)化外來(lái)化合物的關(guān)鍵酶系。一些有毒物質(zhì)經(jīng)過(guò)P450酶代謝轉(zhuǎn)化，生成產(chǎn)物的水溶性提高，有助其排出體外，從而保護(hù)機(jī)體組織免受外來(lái)物質(zhì)損害。然而，經(jīng)過(guò)P450酶的代謝，有些產(chǎn)物反而具有更強(qiáng)的毒性。因此，揭示P450酶代謝轉(zhuǎn)化外來(lái)化合物的機(jī)制非常重要。由于體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)測(cè)試的方法，難以捕捉P450酶促代謝的過(guò)渡態(tài)以及中間產(chǎn)物，成本高，耗時(shí)長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法難以滿(mǎn)足化學(xué)品生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的需

2、要。本論文將利用計(jì)算模擬的方法，評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)P450酶促轉(zhuǎn)化外來(lái)化合物的機(jī)理和途徑。本論文的主要研究?jī)?nèi)容有：
　　1、多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)是一種典型的持久性環(huán)境污染物，先前的研究顯示，PBDEs可以被P450酶代謝為相應(yīng)的羥基化產(chǎn)物，然而關(guān)于這一轉(zhuǎn)化過(guò)程的機(jī)理和路徑仍然沒(méi)有明確的解釋。本論文通過(guò)理論計(jì)算的研究結(jié)果顯示CpdⅠ氧化BDE-47的反應(yīng)路徑包括以下幾種：(1)羥基化；(2)醚鍵斷裂；(3)脫溴/羥基化。而且通過(guò)理論計(jì)算

3、得到的產(chǎn)物跟先前實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到的產(chǎn)物完全相符，說(shuō)明本文采用計(jì)算方法研究P450代謝PBDEs的結(jié)果具有很高的可靠性，因此，理論計(jì)算可以作為一種探究P450代謝PBDEs機(jī)理的有力工具。
　　2、甲氧基多溴聯(lián)苯醚(MeO-PBDEs)是一種與PBDEs結(jié)構(gòu)相似的化合物，它同樣可以被P450酶代謝成為羥基化產(chǎn)物，然而反應(yīng)機(jī)理與P450代謝PBDEs有著本質(zhì)的不同。本論文選擇了一種非常具有代表性的MeO-PBDEs同系物6.MeO-BDE-

4、47作為研究對(duì)象來(lái)揭示P450酶代謝MeO-PBDEs的反應(yīng)機(jī)理及其路徑。研究顯示，6-MeO-BDE-47與CpdⅠ有Face-on和Side-on.兩種可能的反應(yīng)模式，F(xiàn)ace-on模式得到的產(chǎn)物主要是羥基化產(chǎn)物，而對(duì)于Side-on模式來(lái)說(shuō)，6-MeO-BDE-47會(huì)對(duì)P450酶造成自殺性抑制。
　　3、二溴氯丙烷(1，2-二溴-3-氯丙烷，DBCP)是一種典型的鹵化烷烴類(lèi)農(nóng)藥，研究表明DBCP具有生殖毒性和致癌性。直到現(xiàn)在