實驗用小型豬與人細胞色素P450酶活性的比較研究.pdf

1、由于豬與人在解剖結(jié)構(gòu)、生理生化特點等方面的相似性，豬作為人疾病動物模型、器官移植供體等方面的研究受到廣泛關(guān)注。同時，由于犬及靈長類動物因動物保護及倫理方面等原因，其在醫(yī)學(xué)生物學(xué)中的應(yīng)用越來越受到嚴(yán)格限制。因此，在醫(yī)學(xué)生物學(xué)實驗研究中，以食用動物豬部分替代犬及靈長類動物是實驗動物科學(xué)發(fā)展的一個趨勢。利用動物模型進行候選藥物的代謝途徑研究，可早期預(yù)測候選化合物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性及其代謝物的潛在毒性，為新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。一個合適的動

2、物模型必須在代謝途徑和特征上與人相似。肝臟細胞色素P450酶系(CYPs)是人及動物體內(nèi)主要的藥物代謝酶系，因此，比較豬與人細胞色素P450酶系特征的相似程度將有利于評估豬作為藥代動物模型的適用性。巴馬香豬和貴州小型香豬近交程度高、遺傳穩(wěn)定、體型小、操作方便，是我國具有特色和優(yōu)勢的實驗用小型豬資源。但目前對于其P450酶系及其藥物代謝特征的基礎(chǔ)資料缺乏，限制了其作為人藥代動物模型的研究，開展上述兩種小型豬肝臟藥物代謝P450酶系的研究，

3、將有利于積累小型豬藥物代謝酶的基礎(chǔ)資料，有助于推動其在臨床前藥物評價中的應(yīng)用。 本研究對中國特有兩個小型豬品系的肝微粒體P450酶系五個主要亞型的探針反應(yīng)活性進行了測定，并與人相應(yīng)反應(yīng)的活性值進行了比較，對這兩種小型豬相應(yīng)反應(yīng)的活性值進行了品系間比較，以人肝微粒體P450酶系五個主要亞型的選擇性抑制劑對小型豬相應(yīng)亞型的探針反應(yīng)的抑制效果進行了評價，并將活性測定結(jié)果與選擇性抑制反應(yīng)結(jié)果綜合進行評估。結(jié)果如下： 1、巴馬香豬

4、、貴州小型香豬適用于作為人的CYP3A酶及其相關(guān)藥物代謝研究的動物模型。小型豬CYP3A酶的兩個探針反應(yīng)的活性值與人的相應(yīng)活性值接近，并且人CYP3A酶的選擇性抑制劑酮康唑?qū)π⌒拓i的相應(yīng)反應(yīng)具有選擇性抑制作用。鑒于CYP3A酶是人體內(nèi)最主要的Ⅰ相反應(yīng)藥物代謝酶，因此巴馬香豬、貴州小型香豬作為人體藥代動物模型具有一定前景。 2、巴馬香豬、貴州小型香豬與人P450酶系存在一定差異。除CYP3A酶外的其它四種P450酶的探針反應(yīng)活性值

5、都與人相應(yīng)反應(yīng)的活性值具有顯著差異；除CYP3A、CYP2A酶外，其它三種P450酶對人相應(yīng)酶的選擇性抑制劑不敏感。上述差異反應(yīng)了巴馬香豬、貴州小型香豬作為藥物代謝動物模型的局限性，提示在研究中應(yīng)根據(jù)所研究的藥物類型加以選擇應(yīng)用。 3、巴馬香豬與貴州小型香豬五種P450酶活性無顯著品系間差異，均表現(xiàn)為CYP3A酶活性與人接近。表明這兩種小型豬均可以作為人CYP3A酶及其相關(guān)藥物代謝研究的動物模型。 4、本課題從探針反應(yīng)活