伴有PSEN2基因新突變的阿爾茨海默病家系突變特點及臨床特征分析.pdf

1、背景：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一個多基因的、具有高度遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為記憶力下降、精神行為異常和多領(lǐng)域的認知功能缺失。目前已確認位于14、1、21號染色體上的早老素1基因(presenilin1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin2，PSEN2)、淀粉樣前體蛋白基因(Amyloid protein precursor，APP)為家族性阿爾茨海默病(Famili

2、al Alzheimer’s disease，F(xiàn)AD)致病基因。截至目前，有超過500個癡呆家系被報道存在上述基因突變。有關(guān)FAD基因突變率的研究表明，對于連續(xù)三代均有AD發(fā)病(發(fā)病年齡＜60歲)的家系，檢測到上述基因突變的概率為86％，其中PSEN1占60%，APP占15%，PSEN2較為罕見。國內(nèi)FAD的研究多數(shù)和PSEN1基因突變有關(guān)，有關(guān)PSEN2基因突變的報道較少。本研究我們選擇對伴有PSEN2基因新突變位點的阿爾茨海默病家系

3、的突變特點及臨床特征進行分析。
　　目的：探討伴有PSEN2基因新突變的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)家系的基因突變特點及臨床特征，以豐富PSEN2基因突變的臨床表型。
　　方法：
　　1.收集河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為FAD的四代16名家庭成員(包括先證者及其他患者)的臨床資料及外周血樣，應用聚合酶鏈反應(polymerasechain reaction，PCR)及DNA直接測序(

4、Sanger sequencing)技術(shù)，對該阿爾茨海默病家系進行早老素1基因(presenilin1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin2，PSEN2)、微管相關(guān)蛋白tau基因(microtubule associated protein tau gene，MAPT)及淀粉樣前體蛋白基因(Amyloid protein precursor,APP)的16、17號外顯子進行檢測。
　　2.對于新發(fā)的基因突變位點，采取

5、100例正常人應用Sanger測序?qū)φ辗治?、查閱癡呆相關(guān)數(shù)據(jù)庫，確認是新的基因突變還是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)。
　　3.利用PolyPhen2、SIFT、MutationTaster和Raptor3D在線軟件預測新發(fā)突變位點是否具有致病性和氨基酸結(jié)構(gòu)有無改變；通過NCBI GenBank分析新發(fā)突變位點在多個物種的保守性。
　　4.對先證者進行臨床和神經(jīng)影像學評

6、估，包括頭顱核磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)多序列分析和18氟脫氧葡萄糖PET(positron emission tomography,PET)成像。
　　結(jié)果：
　　1.Sanger測序顯示先證者及其他6名家系成員存在PSEN2基因第5號外顯子c.368C>T雜合錯義突變，致第123位密碼子編碼的氨基酸脯氨酸(proline,P)被亮氨酸(leucine,L)替代，即p.P123L

7、。
　　2.100例對照人員未檢測到該突變；突變數(shù)據(jù)庫和既往文獻資料未發(fā)現(xiàn)該突變位點；多個基因變異數(shù)據(jù)庫排除已知單核苷酸多態(tài)性。
　　3.在線軟件預測表明該突變位點為很可能的致病突變；氨基酸3D高級結(jié)構(gòu)預測PSEN基因編碼的第123位氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；多個物種保守性序列分析該突變氨基酸位點處于高度保守區(qū)域。
　　4.先證者主要表現(xiàn)為進行性記憶力下降、認知功能障礙,并伴有帕金森樣癥候群及肌陣攣；MRI示雙側(cè)額顳葉（