模擬乳腺腫瘤微環(huán)境多重刺激響應(yīng)性釋藥的納米粒子研究.pdf

1、聚合物載藥納米粒子近年來在腫瘤治療方面被廣泛關(guān)注，但在主動(dòng)靶向性、血液循環(huán)穩(wěn)定性、響應(yīng)性控制藥物釋放等關(guān)鍵問題方面仍存在很大的挑戰(zhàn)性。針對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞的環(huán)境特性（酸性、富含谷胱甘肽GSH和透明質(zhì)酸酶Hyal-1），本文以可靶向乳腺癌細(xì)胞表面受體CD-44的透明質(zhì)酸（HA）為基材，通過多重功能化設(shè)計(jì)，制備了一種具有pH/GSH/Hyal-1多重刺激響應(yīng)性的納米粒子，并負(fù)載新型抗乳腺癌藥物四氫吲唑酮（SNX2112），研究載藥納米粒子的理化

2、性能及其在體外模擬乳腺腫瘤微環(huán)境下的pH/GSH/Hyal-1多重刺激控制藥物釋放動(dòng)力學(xué)，探索其抗乳腺癌治療應(yīng)用的可行性。
　　首先通過EDC/NHS偶合反應(yīng)，依次將組氨酸（His）、半胱胺（Cys）偶聯(lián)到HA上，得到功能化的HA衍生物（His-HA-Cys）；然后將羧基活化的抗癌藥物SNX2112通過酯化反應(yīng)鍵合到His-HA-Cys上，得到雙親性的多功能化透明質(zhì)酸衍生物（His-HA-Cys-g-SNX2112）。用1H NM

3、R對(duì)透明質(zhì)酸衍生物的組成進(jìn)行了表征，并計(jì)算得到His的取代度約為16％，Cys的取代度約為21%，SNX2112的取代度約為2%。
　　利用超聲振蕩法制備His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子，用動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)得納米粒子的粒徑約為266nm，Zeta電位為-13.5mV；熒光光譜法測(cè)得納米粒子的臨界膠束濃度（CMC）值為約為1.58×10-2mg/mL；TEM觀察納米粒子的形態(tài)為球形納米粒子。納米粒子在pH<6時(shí)粒徑變大

4、，但在生理鹽水條件下有較好的抗稀釋穩(wěn)定性，在含血清的溶液或含去穩(wěn)定劑十二烷基硫酸鈉的溶液中也有較好的穩(wěn)定性。
　　利用溶劑蒸發(fā)法制備負(fù)載藥物SNX2112的納米粒子His-HA-Cys-g-SNX2112，本實(shí)驗(yàn)條件下獲得的最大載藥量和包封率分別為11%和30%。載藥納米粒子在pH7.4的生理?xiàng)l件下釋放緩慢，48h共釋放13%，同時(shí)4h前有7%的藥物“暴釋”可能來源于吸附在粒子表面的藥物快速釋放。酸性（pH5.0）、GSH和Hya

5、l-1單一因素都會(huì)顯著提高藥物釋放的速度，說明納米粒子釋放藥物具有pH、GSH和Hyal-1響應(yīng)性，在這三個(gè)影響因素中，Hyal-1的影響最大。在pH/GSH/Hyal-1多重刺激條件下，納米粒子的藥物釋放速率進(jìn)一步加快，在9小時(shí)時(shí)已經(jīng)釋放50%，首先快速釋放的這些藥物可能主要來自于物理負(fù)載的藥物，而化學(xué)鍵合的藥物需要納米粒子降解后才能釋放。釋放48h后納米粒子的TEM照片顯示納米粒子發(fā)生變形，表面模糊，說明納米粒子已發(fā)生部分降解?？梢?/p>