通過(guò)內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)揭示胃腺癌細(xì)胞異質(zhì)性產(chǎn)生的機(jī)制研究.pdf

1、腫瘤細(xì)胞功能表型異質(zhì)性是腫瘤的一種常見(jiàn)現(xiàn)象，異質(zhì)性的存在阻礙了腫瘤的研究和治療。目前主要有兩種理論框架(克隆演化理論和癌癥干細(xì)胞理論)理解腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制。這兩種理論框架認(rèn)為基因突變、表觀遺傳學(xué)修飾和微環(huán)境的影響是腫瘤細(xì)胞功能表型異質(zhì)性的主要來(lái)源，并能在一定程度上較好地解釋異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制。但是近年的一些實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)這三種來(lái)源并不能完全解釋細(xì)胞功能表型異質(zhì)性現(xiàn)象，一些原核和真核細(xì)胞在基因突變、表觀遺傳學(xué)修飾和微環(huán)境相同的情況下依然存

2、在異質(zhì)性現(xiàn)象。近年來(lái)，本實(shí)驗(yàn)室提出了一個(gè)系統(tǒng)的定量框架-內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)，來(lái)理解腫瘤的發(fā)生和演化過(guò)程。本文根據(jù)內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)理論，構(gòu)建了一個(gè)核心的胃癌內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)，并用非線性的隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)進(jìn)一步定量研究腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。
　　在細(xì)胞層次上，胃癌可以分為兩種不同的細(xì)胞功能表型：胃型和腸型。但目前對(duì)于維持著兩種細(xì)胞表型以及調(diào)控這兩種表型轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制仍不清楚。通過(guò)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，本研究構(gòu)建的胃癌內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)描述了正常胃上皮細(xì)

3、胞和胃癌細(xì)胞表型的主要特征。研究結(jié)果揭示了維持胃癌上皮細(xì)胞的表型起關(guān)鍵作用的四種正反饋回路：生長(zhǎng)因子相關(guān)、細(xì)胞周期相關(guān)、炎癥相關(guān)和胃/腸上皮細(xì)胞分化相關(guān)。
　　本文首次發(fā)現(xiàn)了維持胃癌上皮細(xì)胞異質(zhì)性的新機(jī)制：正反饋回路Sox2-Shh和 Gastrin-Wnt/β-catenin-Cdx2分別是維持胃型和腸型胃癌細(xì)胞表型的關(guān)鍵因素。通過(guò)分析胃癌內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的功能表型景觀發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞的演化途徑是異質(zhì)性的，并可以用一些包含關(guān)鍵因子的動(dòng)力