阿霉素-喜樹堿類藥物納米聯(lián)合給藥體系的制備及其體外抗腫瘤作用評估.pdf

1、由于癌癥的復(fù)雜性，聯(lián)合化療成為越來越重要的一種解決方案，以實現(xiàn)更好長期預(yù)后和減小毒副作用。通過大量臨床實驗研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多聯(lián)合化療的藥物組合，可以實現(xiàn)協(xié)同給藥。這種聯(lián)合化療通常旨在實現(xiàn)治療的協(xié)同作用，即治療效果大于每個單獨藥物治療的總和。與單藥治療不同，多種藥物療法可以調(diào)節(jié)患病細胞不同的信號通路，最大化治療效果，并且克服耐藥機制。小分子抗癌藥物聯(lián)合化療在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，近年來，納米聯(lián)合給藥體系逐漸成為臨床研究的新興領(lǐng)域，這是

2、因為納米粒子可以帶來許多特殊性能，如提高藥物溶解度、減少系統(tǒng)性毒性、增長血液中循環(huán)時間、可控釋放等。
　　喜樹堿類和阿霉素是兩大類抗腫瘤效果較好的小分子化療藥物，但其水溶性差、毒副作用大、耐藥性強，因而在臨床使用中具有一定的局限性。目前，已有研究者關(guān)注這兩種藥物聯(lián)合化療的臨床研究。
　　本論文基于喜樹堿類和阿霉素兩種抗癌藥物，在大量文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上，設(shè)計了兩種共輸送納米系統(tǒng)。首先是以超支化聚合物為載體，通過化學(xué)連接及物理包埋

3、方式，實現(xiàn)喜樹堿類和阿霉素藥物的聯(lián)合治療?？紤]到載體材料本身無治療作用，我們進一步設(shè)計了無載體的喜樹堿類和阿霉素藥物的納米共輸送體系。
　　具體研究內(nèi)容包括以下兩部分：
　?。?）7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）與阿霉素（DOX）共輸送納米膠束的構(gòu)建及抗腫瘤效果研究。首先利用H2O2響應(yīng)性的化學(xué)鍵將SN38綴接在超支化聚縮水甘油醚（HPG）上，再包埋疏水性DOX，以實現(xiàn)SN38和DOX的共輸送。采用1H NMR、GPC

4、和DSC對反應(yīng)產(chǎn)物HPG-2S-SN38的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了詳細的表征。兩親性超支化聚合物 HPG-2S-SN38在水溶液中可以自組裝形成納米膠束，并可以與DOX共組裝形成納米膠束，采用DLS和TEM對組裝體的尺寸和形貌進行了表征。采用DLS研究了H2O2對HPG-2S-SN38膠束的影響，證明了其具有H2O2刺激響應(yīng)性。通過測定DOX和SN38的釋放曲線，表明負載DOX的HPG-2S-SN38膠束在H2O2環(huán)境中具有較好的體外緩釋特性。流

5、式細胞儀和熒光顯微鏡測試表明，負載 DOX的HPG-2S-SN38膠束能有效地進入腫瘤細胞。體外抗腫瘤實驗證明負載DOX的HPG-2S-SN38膠束對MCF-7和Hela腫瘤細胞的增殖具有較好的抑制作用。
　?。?）伊立替康（Ir）-阿霉素（DOX）納米藥物的制備及自我示蹤性能和抗腫瘤效果研究。以親水性抗癌藥物伊立替康和疏水性抗癌藥物阿霉素作為原料，利用簡單的氨基甲酸酯鍵將其連接在一起，制備兩親性藥藥綴合物Ir-DOX，采用1H

6、NMR、13C NMR、LC-MS、FTIR以及UV-Vis等手段表征其化學(xué)結(jié)構(gòu)。Ir-DOX藥藥綴合物在水溶液中可以自組裝形成納米粒子，采用DLS和TEM對組裝體的尺寸和形貌進行了表征。通過研究 Ir-DOX的熒光行為，發(fā)現(xiàn)其具有特殊的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）和熒光聚集誘導(dǎo)淬滅（ACQ）現(xiàn)象。研究Ir-DOX納米粒子的體外釋放行為，結(jié)果顯示 Ir-DOX納米粒子在酸性環(huán)境下具有較好的體外緩釋特性。MTT實驗證明Ir-DOX納米粒子