輔助生殖子代出生性別差異的流行病學(xué)研究.pdf

1、[背景]輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology，ART)是對(duì)人類卵母細(xì)胞和精子或胚胎進(jìn)行操作以獲得新生命的技術(shù)。目前，人類輔助生殖技術(shù)主要包括人工授精(artificial insemination，AI)和體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)及其衍生技術(shù)，體外受精-胚胎移植的衍生技術(shù)主要包括單精子卵胞漿內(nèi)注射(intra

2、 cytoplasmic sperm injection，ICSI)、凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)，胚胎植入前診斷(preimplantation geneticdisgnosis，PGD)等。
　　目前，全世界每六對(duì)夫妻中，就有一對(duì)發(fā)生不孕不育，自1978年世界上首例體外受精-胚胎移植嬰兒在英國誕生，及1992年第一例單精子卵胞漿內(nèi)注射的嬰兒出生以來，輔助生殖技術(shù)在近幾十年發(fā)

3、展迅猛，給低生育能力夫婦帶來希望，全世界累計(jì)已有超過500萬個(gè)新生兒在輔助生殖技術(shù)的幫助下出生。中國第一例試管嬰兒于1988年出生，現(xiàn)今我國每年開展輔助生殖技術(shù)治療約18萬個(gè)周期，隨著輔助生殖人口的增長，必將對(duì)人口構(gòu)成產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
　　在自然情況下，盡管在懷孕之初，早期性別比（PSR，preterm sex ratio，男/女）達(dá)到1.70，但由于各種自然和人為因素的影響，出生性別比穩(wěn)定在1.05左右。研究表明，在自然妊娠的情況

4、下，一系列生物和環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致出生性別比(SSR，secondary sex ratio)改變。
　　輔助生殖技術(shù)治療過程中，促排卵藥物的使用和胚胎體外培養(yǎng)等環(huán)節(jié)對(duì)出生性別會(huì)產(chǎn)生一定影響。一項(xiàng)基于胚胎植入前診斷(PGD)技術(shù)的研究表明，與用單精子卵胞漿內(nèi)注射(ICSI)技術(shù)受精的胚胎相比，體外受精(IVF)技術(shù)產(chǎn)生的胚胎出生性別比更高。大量研究表明，移植卵裂期的胚胎比移植囊胚出生性別比低。另外，雙胎妊娠在所有妊娠中占3％，它是輔助

5、生殖常見的并發(fā)癥，2016年國際輔助生殖監(jiān)測委員會(huì)報(bào)道了2008，2009和2010年IVF鮮胚的雙胎出生率分別是21.8％，20.5％和20.4％，遠(yuǎn)高于自然情況，雙胎妊娠也可能影響著輔助生殖技術(shù)孩子的出生性別比。
　　[目的]本研究基于南京市婦幼保健院，無錫市婦幼保健院和常州市婦幼保健院三家醫(yī)院的生殖中心臨床生殖醫(yī)學(xué)管理系統(tǒng)的病案信息，采用回顧性隊(duì)列研究的方法，探究輔助生殖治療因素（促排卵方案、移植胚胎類型、移植胚胎階段、受精

6、方式）和患者個(gè)人因素（男方年齡、女方年齡、男方BMI、女方BMI、不孕類型、不孕原因）對(duì)出生性別的影響。
　　[方法]
　　1.出生性別比:首先納入三個(gè)中心自開展輔助生殖技術(shù)有活產(chǎn)以來的所有患者，經(jīng)核查，符合要求的為2001年至2015年間的5832位患者。按患者個(gè)人因素（女方年齡、女方BMI、男方年齡、男方BMI、不孕類型、不孕因素），促排卵方案，實(shí)驗(yàn)室因素（移植胚胎類型、受精方式、移植胚胎階段），出生子代數(shù)量，不同生殖中

7、心分別分析，總體比較各亞組之間出生性別比的差異。
　　2.出生性別影響因素研究:對(duì)于單胎和雙胎，分別進(jìn)行單因素分析和多因素分析。影響因素有三類:患者個(gè)人因素（女方年齡、女方BMI、男方年齡、男方BMI、不孕類型、不孕因素），促排卵方案，實(shí)驗(yàn)室因素（移植胚胎類型、受精方式、移植胚胎階段）。在單胎，因變量為子代出生性別，而在雙胎，我們僅將雙胎男和雙胎女進(jìn)行比較。
　　所有內(nèi)容都由Stata(Version11.2)軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)

8、行管理并完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料分析采用x2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型估計(jì)研究輔助生殖治療過程中，個(gè)人因素和治療因素對(duì)出生性別的影響，及各相關(guān)因素的比值比(OR)和95％置信區(qū)間(confidence interval，CI)，全部統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　[結(jié)果]本研究是一

9、項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，共納入三個(gè)中心自2001年至2015年的5832位患者，有7410個(gè)活產(chǎn)兒，其中，男孩3902人，占52.66％。女方平均年齡29.87歲，男方平均年齡31.89歲，原發(fā)不孕的患者略多于繼發(fā)不孕者，占53.8％，主要不孕原因?yàn)榕捷斅压芤蛩?，?0.5％。在這三個(gè)中心，主要的促排卵方案是長方案，占66.1％，其他方案包括短方案、超長方案、微刺激方案、拮抗劑方案。分組比較發(fā)現(xiàn)，凍胚移植中男孩的比例高于鮮胚移植(54

10、.16％ vs.51.04％，P=0.008)，移植囊胚的男孩比例高于移植卵裂期胚胎的(57.89％ vs.51.12％，P＜0.001)，單胎的男孩比例高于雙胎（53.97％ vs.50.89％，P=0.009）。利用多因素Logistic回歸分析，在調(diào)整男女雙方年齡、不孕原因后發(fā)現(xiàn)，在單胎中，與移植卵裂期胚胎相比，移植囊胚會(huì)增加出生男孩的可能性(OR=1.17，95％CI:1.08-1.27,P＜0.001);男方年齡大于32周歲的

11、，出生男孩的可能性小于男方年齡小于32周歲的（OR=0.75，95％CI:0.60-0.94，P=0.014）。在雙胎中，出生性別比主要取決于出生雙胎男孩或者雙胎女孩的數(shù)量，因此，我們并未將龍鳳胎納入回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用ICSI受精，出生的雙胎女孩更多(OR=0.61，95％CI:0.37-0.99，P=0.046)。
　　[結(jié)論]出生性別比在單胎和雙胎間存在差異。在單胎中，出生性別的最大影響因素為移植胚胎階段，移植囊胚會(huì)使出生