胃癌相關(guān)臨床研究.pdf

1、研究目的:
　　胃癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)最新調(diào)查結(jié)果顯示，胃癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第五位，僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。同時，其致死率的排名則較之發(fā)病率更加顯著，不論是在男性人群中還是在女性中，其致死率位列惡性腫瘤致死率的第三位。隨著上消化道內(nèi)鏡的普及和胃癌治療方案的不斷發(fā)展，進(jìn)幾十年來，全球范圍和我國的調(diào)查均顯示，胃癌的發(fā)病率和致死率正處于穩(wěn)步下降的過程中，但不容置疑的是，胃癌仍是影響人類健康

2、和壽命的罪魁禍?zhǔn)字弧ｋm然胃癌的具體發(fā)病機(jī)制目前仍處在探宄過程之中，但是，許多研究針對其危險因素的研究，為進(jìn)一步了解胃癌甚至是未來攻克胃癌起到了重要的提示作用?？偨Y(jié)目前已知的可能造成胃癌發(fā)病的人口壞境因素，會幫助人們更加有效的預(yù)防胃癌的發(fā)生。
　　肺癌相關(guān)蛋白1(overexpressed in lung cancer1，OLC1)最初在人類肺癌中被發(fā)現(xiàn)定義，其在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。研究同時發(fā)現(xiàn)，OLC1的過表達(dá)與肺

3、癌患者的既往吸煙史之間存在密切關(guān)聯(lián)。香煙中的煙凝結(jié)物或可通過減少OLC1與后期促進(jìn)復(fù)合物2、細(xì)胞分離周期蛋白20和鈣粘蛋白1的結(jié)合，進(jìn)而影響OLC1的泛素化降解。目前對于OLC1的研究不僅集中在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面，也涉及到許多臨床隨訪研究。OLC1不僅過表達(dá)于肺癌的癌前病變組織和大多數(shù)病理類型的肺癌組織中，同時也被發(fā)現(xiàn)于其他人類腫瘤病理樣本中，例如卵巢上皮細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。通過這些研究，發(fā)現(xiàn)OLC1的過表達(dá)與多數(shù)代表腫

4、瘤進(jìn)展的病理生理特點(diǎn)密切相關(guān)，其過表達(dá)往往提示著腫瘤的進(jìn)展。雖然每項研究選擇的生存指標(biāo)略有差異，但是對于乳腺癌、卵巢上皮細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌而言，OLC1均可以作為影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素發(fā)揮作用，其過表達(dá)往往提示患者預(yù)后不良。
　　目前，尚未有研究探討OLC1與胃癌之間的關(guān)系。期望通過這項臨床回顧研究，來研究在胃癌患者中，特別是胃腺癌患者中，OLC1是否與胃癌的各項臨床病理特點(diǎn)相關(guān)，并對判斷胃癌病人的預(yù)后起到一定的提示作用。鑒于目

5、前尚未有研究探討不同細(xì)胞位置表達(dá)的OLC1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，這項研究的另一部分內(nèi)容在于探究各亞細(xì)胞位置表達(dá)的OLC1對胃癌臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后的作用及意義。
　　研究方法:
　　對在2005年1月至2010年12月期間于****醫(yī)院胃腸外科接受診治的患者進(jìn)行了定期隨訪。剔除掉失訪及隨訪資料不齊全的病患后，共有383例罹患胃惡性腫瘤的病人被納入到本次研究中。根據(jù)這部分病患的基本信息，收集其石蠟病理標(biāo)本制做組織芯片供隨后的研究

6、使用。同時，另取6例胃良性疾?。ū狙芯恐羞x取了慢性胃炎和胃潰瘍患者）的病理標(biāo)本和4例胃非典型增生患者的病理組織，作為對照，一起放置于組織芯片。在383例惡性腫瘤標(biāo)本中，絕大部分為胃腺癌患者標(biāo)本(N=349)，同時還包括其他病理類型胃惡性腫瘤標(biāo)本，具體情況如下:惡性胃胃腸道間質(zhì)瘤標(biāo)本(N=13)、胃印戒細(xì)胞癌標(biāo)本(N=12)、胃鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本(N=4)、胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤標(biāo)本(N=3)、胃淋巴瘤標(biāo)本(N=1)和胃肉瘤標(biāo)本(N=1)。
　

7、　在所有罹患胃惡性腫瘤的人群中，共有344例患者接受了胃癌根治術(shù)，26例患者接受了姑息性手術(shù)，13例患者接受了胃胃腸道間質(zhì)瘤切除術(shù)。所有手術(shù)標(biāo)本均進(jìn)行了術(shù)中快速冰凍病理診斷及術(shù)后常規(guī)病理診斷。接受姑息性手術(shù)的病人為罹患胃淋巴瘤(N=1)及部分其他病理類型胃惡性腫瘤(N=25)的中晚期患者;這部分病患在姑息性手術(shù)后，均接受了化學(xué)治療，胃淋巴瘤患者同時接受了靶向治療，部分患者接受術(shù)后姑息性放療。罹患惡性胃胃腸道間質(zhì)瘤的患者接受了胃腸道間質(zhì)瘤

8、切除術(shù)，術(shù)后部分患者接受了靶向治療。接受胃癌根治術(shù)的患者，根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理報告結(jié)果，依據(jù)當(dāng)時規(guī)范，進(jìn)行了后續(xù)進(jìn)一步治療:有輔助化療指征的病人接受了術(shù)后輔助化學(xué)治療。
　　對以上述人群病理標(biāo)本制作的組織芯片進(jìn)行了免疫組織化學(xué)染色，隨后對染色結(jié)果進(jìn)行了評價。對免疫組化染色結(jié)果的評價，既包括以染色深度和染色數(shù)量為基礎(chǔ)的總體評分和OLC1在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)位置表達(dá)水平的評分，也包括僅考慮染色細(xì)胞數(shù)量的細(xì)胞膜染色評分。根據(jù)各自的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評

9、分后，將所有標(biāo)本歸納于以下表達(dá)水平分組內(nèi):低表達(dá)水平組、中等表達(dá)水平組和高表達(dá)水平組。OLC1陰性表達(dá)的標(biāo)本被納入低表達(dá)水平組的范圍內(nèi);而OLC1過表達(dá)的樣本則同時包括OLC1的中表達(dá)水平組和OLC1的高表達(dá)水平組。
　　本研究中，將總生存期作為評價胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)?？偵嫫谥傅氖菑牟∪私邮苁中g(shù)至病患去世的時間間期或是至截止文章書寫時最后一次隨訪的時間間期。運(yùn)用卡方檢驗、Kaplan-Meier生存曲線分析方法及Cox比例風(fēng)險回

10、歸模型的統(tǒng)計學(xué)方法，進(jìn)一步探究OLC1和胃腺癌患者的常見臨床病理特點(diǎn)及生存預(yù)后之間的關(guān)系。
　　研究結(jié)果:
　　在胃腺癌患者中，OLC1總體水平的過表達(dá)與胃腺癌的分期(P=0.004)和分化(P=0.009)之間存在著統(tǒng)計學(xué)顯著性關(guān)聯(lián)。但是在預(yù)后方面，僅有OLC1的整體高表達(dá)水平組與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，提示整體高表達(dá)的OLC1可能是胃腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)之一(HR=1.31，P=0.04)。在分析OLC1在細(xì)胞核的表達(dá)水平時，發(fā)現(xiàn)O

11、LC1在細(xì)胞核的過表達(dá)與胃腺癌患者的腫瘤浸潤深度(P=0.002)、淋巴結(jié)分級(P＜0.001)、腫瘤TNM分期(P=0.0040)、腫瘤分化(P＜0.001)和既往吸煙史(P=0.045)存在著密切的關(guān)聯(lián)。同時，細(xì)胞核中OLC1的過表達(dá)(單因素分析:HR=1.43，P=0.003;多因素分析:HR=1.39，P=0.011)可以作為胃腺癌病人預(yù)后的一個獨(dú)立影響因素，提示OLC1細(xì)胞核過表達(dá)的胃腺癌病人的總生存期更短，預(yù)后不良。

12、　　研究結(jié)論:
　　OLC1整體表達(dá)水平和細(xì)胞核表達(dá)水平在胃良性疾病、胃不典型增生到胃惡性腫瘤的不同病人群體中逐漸升高。在胃惡性腫瘤中，根據(jù)其病理類型的不同，OLC1的表達(dá)水平也存在著明顯的差異。在胃腺癌病患中，細(xì)胞核中過表達(dá)的OLC1扮演了更加有分量的角色。細(xì)胞核中過表達(dá)的OLC1與胃腺癌的大部分臨床病理特點(diǎn)密切相關(guān)，同時可以作為預(yù)后的獨(dú)立影響因素;OLC1細(xì)胞核過表達(dá)提示病患預(yù)后不良。就胃腺癌而言，細(xì)胞核中的OLC1或許是一個