埃索美拉唑鎂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、埃索美拉唑鎂是一種質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)，主要治療酸相關(guān)性疾病。作為世界上第一個單一光學(xué)異構(gòu)體PPI，其原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未被中國藥典收載。本文對埃索美拉唑鎂的原料藥的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了較深入的研究，起草了埃索美拉唑鎂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以為生產(chǎn)合成過程中的質(zhì)量控制和評價提供參考。
　　實(shí)驗(yàn)?zāi)康?考察埃索美拉唑鎂原料藥的性狀并對此藥進(jìn)行鑒別，研究埃索美拉唑鎂原料藥檢查和含量測定的方法，為生

2、產(chǎn)提供質(zhì)量控制方法和質(zhì)量評價依據(jù)，并據(jù)此建立埃索美拉唑鎂原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。
　　實(shí)驗(yàn)方法:從埃索美拉唑鎂原料藥的外觀、溶解度、熔點(diǎn)和比旋度等方面考察其性狀;采用化學(xué)鑒別法、紫外分光光度法和紅外吸收光譜法對其進(jìn)行原料藥鑒別;檢查原料藥的水分和干燥失重情況;首次建立GC法檢查殘留溶劑的色譜條件并得到檢查結(jié)果;有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法進(jìn)行測定，摸索了梯度洗脫條件，并建立了HPLC梯度洗脫方法檢查有關(guān)物質(zhì)的方法并和光學(xué)異

3、構(gòu)體;研究非水滴定埃索美拉唑鎂的電位突躍，分析定量滴定的可行性;HPLC主成分自身對照法測定原料藥的條件，并用上述兩種方法完成含量測定。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果:考查了埃索美拉唑鎂原料藥的外觀、熔點(diǎn)、比旋度以及在水、甲醇、N-N二甲基甲酰胺、乙腈、正已烷和二氯甲烷中的溶解度;原料藥化學(xué)鑒別反應(yīng)符合規(guī)定，紅外光吸收圖譜與埃索美拉唑鎂精制品圖譜一致;初步檢查表明，原料藥在105℃干燥至恒重，藥品減失重量不超過0.5％，水分含量為7％-8％。通過

4、研究確定了其余各項(xiàng)檢查的色譜條件，其中殘留溶劑采用GC法測定甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈和乙酸乙酯;有關(guān)物質(zhì)的HPLC色譜條件為:色譜柱C18柱(4.6mm×200mm，5μ)、檢測波長280nm、、流速1.0mL/min、進(jìn)樣量10μL、流動相磷酸鹽緩沖液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.6)-乙腈、梯度洗脫;光學(xué)異構(gòu)體的HPLC色譜條件為:色譜柱ChiralpakAD-H(4.6×250nm，5μm)手性色譜柱、柱溫25℃、流動相正己烷—

5、異丙醇(83∶17)、流速1.0mL·min-1、檢測波長302nm、分析時間20min;利用上述條件進(jìn)行了相關(guān)檢查，三批樣品中均未檢測出殘留溶劑，有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分別為:0.131％、0.146％和0.153％，異構(gòu)體檢查結(jié)果為:0.109％、0.115％、0.117％;采用了兩種方法進(jìn)行含量測定，其中滴定法的電位突躍達(dá)到一個數(shù)量級，可以進(jìn)行定量滴定，三批樣品滴定結(jié)果為99.84％、99.88％、99.69％;HPLC色譜條件除流動相

6、采用等度外;其他與有關(guān)物質(zhì)檢查條件相同，測定結(jié)果為100.8％、101.0％、99.8％。統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)表明兩組結(jié)果無顯著差異。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)論:本文在研究埃索美拉唑鎂結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)關(guān)系的基礎(chǔ)上，確定了其原料藥的理化鑒別、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)檢查、異構(gòu)體檢查及含量測定方法。采用頂空進(jìn)樣氣相色譜法測定殘留溶劑，三批樣品均無殘留溶劑檢出。建立的有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性強(qiáng)，測得樣品的有關(guān)物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。對本品可能存在的對映異構(gòu)體雜質(zhì)采用正相