埃索美拉唑鈉的合成工藝與質(zhì)量研究.pdf

1、埃索美拉唑鈉（S-奧美拉唑鈉）為第一個以單一異構(gòu)體上市的質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，臨床上主要用于胃食管反流性疾?。℅ERD）、反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)酸相關(guān)疾病的治療以及與其他藥物聯(lián)用用于幽門螺旋桿菌的根治。本文對埃索美拉唑鈉的合成工藝和關(guān)鍵質(zhì)量控制進(jìn)行了研究。
　　埃索美拉唑鈉的合成工藝如下:以2-羥甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶為起始原料，經(jīng)氯代、縮合、不對稱氧化、成鹽四步得到埃索美拉唑鈉，產(chǎn)品無需再

2、次精制即可達(dá)到藥用要求。埃索美拉唑鈉的合成過程中最關(guān)鍵的步驟是奧美拉唑硫醚的不對稱氧化，在此步中，本課題組選用D-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯作為手性助劑、以三乙胺作為堿性催化劑、以過氧化氫異丙苯作為氧化劑，詳細(xì)探討了手性助劑投料比、氧化劑用量、氧化反應(yīng)溫度以及氧化劑滴加速度等因素對埃索美拉唑鈉收率和純度的影響，得到較佳的氧化反應(yīng)條件為:雷貝拉唑硫醚-D-酒石酸二乙酯-鈦酸四異丙酯-過氧化氫異丙苯的投料比為1.0∶0.4∶0.2∶1.1，

3、反應(yīng)溫度為-5℃～0℃，氧化劑滴加時間為30min左右。采用優(yōu)化后工藝合成所得埃索美拉唑鈉的收率可達(dá)90％左右、有關(guān)物質(zhì)的量可達(dá)0.5％以下、對映體純度可達(dá)99.9％以上，所得目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜和質(zhì)譜等結(jié)構(gòu)確證手段檢測后可確證為埃索美拉唑鈉。
　　另外，本文采用高效液相色譜法對埃索美拉唑鈉的有關(guān)物質(zhì)分析方法和對映體純度分析方法進(jìn)行了分析方法驗證。驗證得到的有關(guān)物質(zhì)測定條件為:以十八烷基硅烷鍵合硅膠（Microspher C18，3

4、μm，4.6×100mm）為填充劑，以乙腈-pH7.6的磷酸鹽緩沖液-水(10∶10∶80)為流動相A，以乙腈-pH7.6的磷酸鹽緩沖液-水(80∶1∶19)為流動相B，采用梯度洗脫方式（0→10min:100％→80％流動相A，10→30min:80％→0％流動相A，30→31min:0％→100％流動相A，31→45min:100％流動相A)流速為1.0ml/min，采用紫外檢測器，檢測波長為302nm。驗證得到對映體純度測定條件為