西甲硅油干混懸劑的制備和含量分析以及在動物模型上的藥效考察.pdf

1、西甲硅油，為聚二甲基硅氧烷（又名二甲硅油，PDMS）和二氧化硅（SiO2）組成的復(fù)合物，乳白色或類白色粘稠油狀液體，無臭無味，在三氯甲烷、正己烷或甲苯等溶劑中極易溶解，在水和乙醇中不溶。西甲硅油是一種穩(wěn)定的非離子型表面活性劑，主要作用于消化道中存在于食糜和粘液內(nèi)的氣泡表面，能夠通過降低氣泡的表面張力來促使氣泡破裂釋放氣體，釋出的氣體部分可被腸壁吸收，部分可隨腸道蠕動而排出，因而西甲硅油具有消泡、消脹作用，這種消泡、消脹作用屬于純物理過程

2、，具有很高的安全性，在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于因氣體聚集腹部而引起的腹脹、腹部不適、消化不良、術(shù)后腸梗阻以及腹部影像學(xué)檢查的輔助用藥等。目前，國外已上市的有關(guān)西甲硅油的制劑主要有片劑、乳劑、混懸液、軟膠囊等劑型，而國內(nèi)僅有進(jìn)口的由德國柏林化學(xué)股份有限公司生產(chǎn)的西甲硅油乳劑。我們研制的西甲硅油干混懸劑，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局化學(xué)藥品新注冊分類方法，屬于第2類，國內(nèi)外均無相關(guān)研究報道，也未見相關(guān)產(chǎn)品上市，僅見本課題組申請的“西甲硅油干混懸劑及其

3、制備方法”發(fā)明專利（公開號：CN10505326 A）。西甲硅油干混懸劑，不僅生產(chǎn)工藝簡單，成本較低，既具有固體制劑的特點(diǎn)，如攜帶運(yùn)輸方便，穩(wěn)定性好等，利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題，又有液體制劑的優(yōu)勢，如服用方便，適用于老人、兒童和吞咽困難者，因此具有很重要的研究意義及實用價值。
　　作者所在課題組，采用我國批準(zhǔn)的藥用輔料研制出成本較低、處方工藝均較合理的西甲硅油干混懸劑，規(guī)格為1000mg:40mg。為有效控制該干混懸

4、劑的質(zhì)量，本研究參照國外藥典及其它相關(guān)文獻(xiàn)的分析方法，建立了紅外光譜法（IR）測定西甲硅油干混懸劑中主藥含量的方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗證。此外，還對其穩(wěn)定性進(jìn)行了研究并在小鼠胃腸脹模型上考察了藥效。本研究目的，在于為西甲硅油干混懸劑的臨床前研究以及申請注冊積累資料。
　　第一部分、西甲硅油干混懸劑的處方工藝研究。
　　以口感、溶化性、混懸效果為考察指標(biāo)，采用單因素試驗篩選輔料種類、正交試驗優(yōu)化輔料用量。最優(yōu)處方為：每1000m

5、g干混懸劑含西甲硅油40mg，羧甲基纖維素鈉25mg，黃原膠15mg，吐溫（80）36mg，司盤（80）4mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10mg，蔗糖870mg，香蕉香精和75％乙醇溶液適量。其中，西甲硅油為原料藥，羧甲基纖維素鈉、黃原膠為助懸劑，吐溫80、司盤80聯(lián)用為潤濕劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，蔗糖為吸附填充劑，香蕉香精為矯味劑，75%乙醇溶液為潤濕劑。最優(yōu)制備工藝為：將處方中固體輔料置60℃預(yù)干燥3h，粉碎，過100目篩，待用；

6、取處方量的吐溫80、司盤80，置研缽內(nèi)研磨混勻，加入處方量的西甲硅油，研磨30min左右；然后加入部分蔗糖吸附混勻，再按等量遞加法與剩余輔料攪拌后過篩混合，加入75%乙醇適量制軟材，過20目篩制濕顆粒；置40-60℃烘箱中干燥3h，噴灑香蕉香精溶液，過20目篩整粒；最后將干顆粒分裝于復(fù)合鋁膜包裝袋中，密封，得包裝規(guī)格每袋為1g的西甲硅油干混懸劑。
　　第二部分、西甲硅油干混懸劑含量及消泡能力分析方法的建立。
　　西甲硅油干混

7、懸劑的含量及消泡能力均為該制劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。作者參考國外藥典中西甲硅油其他制劑的含量測定方法及西甲硅油乳劑進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中“消泡能力”檢查方法，建立了適用于西甲硅油干混懸劑主藥含量測定及消泡能力檢查的方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗證。
　　第三部分、西甲硅油干混懸劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。
　　主要依據(jù)中國藥典2010年版、美國藥典36版及西甲硅油乳劑進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)內(nèi)容和要求，對西甲硅油干混懸劑的外觀性狀、主藥含量、消泡能力以及沉降體積比

8、、干燥失重等項目進(jìn)行了研究，制定出西甲硅油干混懸劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對三批西甲硅油干混懸劑樣品進(jìn)行了檢測，結(jié)果符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，表明該標(biāo)準(zhǔn)能夠控制西甲硅油干混懸劑的質(zhì)量。
　　第四部分、西甲硅油干混懸劑的穩(wěn)定性研究。
　　分別對三批西甲硅油干混懸劑進(jìn)行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。在影響因素試驗中，進(jìn)行了高溫試驗（60℃）、高濕試驗（75±5%）和強(qiáng)光照試驗（4500±500Lx），結(jié)果在高溫及強(qiáng)光照條件下放置10天，該

9、干混懸劑的外觀性狀、沉降體積比、干燥失重、溶化性、消泡能力及含量均無明顯變化；在高濕條件下，干混懸劑的沉降體積比、溶化性、消泡能力和含量均無明顯變化，但吸濕增重明顯。因此，該干混懸劑的包裝必須防潮，儲存及運(yùn)輸環(huán)境也需要盡量保持干燥。西甲硅油干混懸劑的加速試驗和長期試驗，按市售包裝加速試驗6個月和長期試驗6個月，結(jié)果外觀、含量、溶化性及沉降體積比等指標(biāo)均無明顯變化，穩(wěn)定性良好。長期試驗仍在繼續(xù)考察之中。
　　第五部分、西甲硅油干混懸

10、劑在小鼠胃腸脹模型上的藥效考察。
　　首先對小鼠灌胃低聚果糖的劑量以及給藥后不同時間小鼠胃腸氣體容積進(jìn)行了測定，最終建立以低聚果糖劑量7.5g·kg-1以及灌胃2h后為最佳小鼠胃腸脹模型；然后，將西甲硅油干混懸劑加水適量溶解后灌胃小鼠，考察該干混懸劑的消泡、消脹作用；最后，利用SPSS16.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件，對不同劑量的西甲硅油干混懸劑的消泡、消脹作用進(jìn)行了統(tǒng)計分析。結(jié)果，西甲硅油干混懸劑高（120mg·kg-1）、中劑量（60mg