基于三種不同方法對肽類藥物的QSAR研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR)研究的目的是通過采用化學(xué)結(jié)合數(shù)學(xué)與計算機科學(xué)的方法在分子結(jié)構(gòu)特征與其生物活性之間建立數(shù)學(xué)模型。多肽序列是由氨基酸構(gòu)成，氨基酸對肽的生物學(xué)功能和空間結(jié)構(gòu)起決定性作用。因此多肽的QSAR研究是基于對氨基酸在分子水平上的分析。
　　本文主要采用氨基酸描述子、比較分子力場分析法(Comparative Molecular F

2、ield Analysis, CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis, CoMSIA)及異位體比較分子力場分析法(Topomer Comparative Molecular Field Analysis, Topomer CoMFA)對不同多肽藥物進行QSAR建模并對其作用機理進行全面研究分析。對多肽的結(jié)構(gòu)參數(shù)采用多元線性回歸(Multi

3、ple Linear Regression)和偏最小二乘法(Partial Least Squares)技術(shù)建立模型。本論文研究內(nèi)容如下：
　　第一部分是以20種天然氨基酸的空間結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，采用相關(guān)軟件計算出氨基酸的三種三維結(jié)構(gòu)指數(shù)：Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子。通過對這三種描述子進行主成分分析后建立出一套新型的氨基酸描述子，即SVGMW。采用描述子SVGMW對血管緊張

4、素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、苦味二肽和后葉催產(chǎn)素三種多肽藥物分別進行結(jié)構(gòu)表征，利用MLR方法構(gòu)建QSAR模型，并采用內(nèi)外部兩種檢驗方法對模型的穩(wěn)定性與預(yù)測能力進行驗證，取得了較為成功的結(jié)果。說明 SVGMW幾乎涵蓋了Gemetrical描述子、Molecular-propepty描述子和Whim描述子的全部信息。因此，描述子SVGMW對多肽的QSAR研究有一定的指導(dǎo)作用。
　　第二部分是以20種天然氨基酸的空間結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，采用相關(guān)軟件計算

5、出氨基酸的三種三維結(jié)構(gòu)指數(shù)：幾何描述符、特征值信息和分子幾何反比度信息，通過主成分分析后建立出一組新型的氨基酸描述子，即描述子SVGER。用SVGER分別對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、苦味二肽和后葉催產(chǎn)素三種多肽藥物進行結(jié)構(gòu)表征，采用PLS方法建立QSAR模型，取得較為滿意的結(jié)果。結(jié)果表明，氨基酸描述子SVGER能夠很好的表征多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息，所建立的模型也具有較好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。
　　第三部分主要是采用CoMFA和CoMSIA

6、方法對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、后葉催產(chǎn)素和苦味二肽進行QSAR建模分析。通過PLS建立的模型均具有較好的預(yù)測能力。此外，等勢圖分析結(jié)果表明：多肽藥物中的氨基酸體積大小、正負電性以及氫鍵作用對藥物活性都有一定的影響，可以為多肽藥物的設(shè)計提供一定的理論依據(jù)。
　　第四部分利用基于R基團的Topomer CoMFA方法分別對苦味二肽、后葉催產(chǎn)素和緩激肽增效劑進行QSAR相關(guān)分析研究，并得到最優(yōu)模型的擬合系數(shù)以及系列復(fù)相關(guān)系數(shù)，建立的QS