hsMAD1和hsMAD2基因功能性遺傳變異與肺癌易感性相關(guān).pdf

1、目的：紡錘體檢驗點是確保細(xì)胞精確分離從而維持基因組穩(wěn)定性的重要機(jī)制。有絲分裂靜息缺陷-1(hsMADl)和-2(hsMAD2)是紡錘體檢驗點復(fù)合物的重要成分，它們相互作用執(zhí)行檢驗點功能。本研究探討hsMAD1和hsMAD2遺傳變異的生物學(xué)功能以及與肺癌遺傳易感性的關(guān)系。 方法：以DNA測序方法分析了30個健康人外周血淋巴細(xì)胞DNA的hsMAD2基因編碼區(qū)序列變異，以免疫共沉淀實驗、流式細(xì)胞儀DNA含量分析、有絲分裂指數(shù)測定等方法

2、研究hsMAD1和hsMAD2遺傳變異的生物學(xué)后果。以病例.對照研究分析hsMAD1和hsMAD2遺傳變異與肺癌發(fā)生發(fā)展風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果：DNA測序發(fā)現(xiàn)hsMAD2編碼區(qū)一新的導(dǎo)致氨基酸改變的單核苷酸多態(tài)(250C→A或84Leu→Met)，變異等位基因頻率約5％。免疫共沉淀實驗顯示hsMAD2-84Met變異體顯著降低與hsMAD1蛋白結(jié)合能力。DNA含量和有絲分裂指數(shù)測定結(jié)果表明，表達(dá)hsMAD2-84Met和hsMAD

3、1-558His變異蛋白的細(xì)胞其紡錘體檢驗點功能下降，細(xì)胞異常分裂明顯增加。1,000例肺癌和1,000例對照的病例-對照分析顯示，攜帶hsMAD2 84Leu/Met及hsMAD2 84Met/Met或hsMAD1 558His/His基因型的個體肺癌發(fā)病風(fēng)險比攜帶hsMAD2 84Leu/Leu或hsMADl 558Arg/Arg基因型的個體顯著增高，OR分別為2.67(95％CI=2.05-3.48，P<0.001)和1.43(9

4、5％CI=1.10-1.84.P=0.007)，且兩者存在基因.基因相乘的交互作用，既攜帶hsMAD284Leu/Met或hsMAD2 84MedMet又?jǐn)y帶hsMAD1 558His/His基因型的個體，其OR為3.84(95％CI=2.30-6.40，P<0.001)。hsMAD2 84Met變異還與吸煙有交互作用共同增加肺癌發(fā)病風(fēng)險，攜帶hsMAD2 84Leu/Met或hsMAD2 84Met/Met基因型的吸煙者OR為4.89