ERCC1和XPF功能性遺傳變異與肺癌易感性及鉑類藥療效相關(guān).pdf

1、背景和目的:ERCC1/XPF是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及鉑類藥化療耐藥過程中起“雙刃劍”角色。我們探尋漢族人群ERCC1和XPF基因中具有生物學(xué)作用的遺傳變異、闡明其作用機(jī)制、并研究其與肺癌易感性及鉑類藥療效的關(guān)系。 方法:ERCC1遺傳變異以DNA測序方法確定，XPF遺傳變異選擇自國際單體型圖計(jì)劃(HapMap Proiect)提供的數(shù)據(jù)；遺傳變異的生物學(xué)功能通過報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)、生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。以病例-

2、對照研究方法分析988個肺癌患者和986個正常對照中這些遺傳變異分布頻率的差異，以多變量logistic回歸計(jì)算的比值比(OR)及其95％可信區(qū)限(CI)表示基因型和單體型以及它們之間的聯(lián)合作用與肺癌易感性的相關(guān)程度。此外，我們還分析了162例小細(xì)胞肺癌病人中這些遺傳變異與鉑類藥近期療效的關(guān)系，并用多變量Cox回歸模型分析不同基因型病人治療后的遠(yuǎn)期生存。 結(jié)果: DNA測序發(fā)現(xiàn)ERCC1基因存在5個單核苷酸多態(tài)，分別位于啟動子區(qū)

3、(-433T>C)、5'非翻譯區(qū)(262G>T)、外顯子(3525C>T)、內(nèi)含子(4855C>T)和3'非翻譯區(qū)(14443C>A)。生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明262G>T變異影響其所處DNA序列與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合；-433T>C變異影響該位點(diǎn)的甲基化。-433C等位基因與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)(OR=1.84，95％CI=1.37-2.45，P<0.0001)。-433C等位基因、262GG基因型與吸煙三者間交互作用顯著增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。小細(xì)胞肺

4、癌鉑類藥預(yù)后分析表明262GG基因型攜帶者比GT或TT基因型攜帶者擁有更長的中位生存時間[30個月(95％CI=27-49)比19個月(95％CI=15-22)或17個月(95％CI=14-24)，P值分別為0.025或0.005]。Cox模型分析結(jié)果表明，與ERCC1 262GG基因型攜帶者相比，262GT與TT基因型攜帶者校正的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是1.58(95％CI=0.96-2.62，P=0.074)和1.98(95％CI=1.13-