頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、在醫(yī)院治療、抗震救災(zāi)、戰(zhàn)地救援等過程中,經(jīng)常需要通過持續(xù)性的給藥以達(dá)到搶救、維持、治療的目的,因此,將一定劑量的藥物通過特定的方式微量、緩慢的以恒定速度輸注到生物體內(nèi),并維持較為穩(wěn)定的血藥濃度達(dá)到治療目的,這一直都是醫(yī)療結(jié)構(gòu)、科研部門等研究的熱點(diǎn)。在各類緩、控釋制劑類型中,滲透泵系統(tǒng)具有顯著的零級釋放特征,且釋放不受環(huán)境影響,具有相關(guān)技術(shù)成熟、研發(fā)周期較短、易于成果轉(zhuǎn)化、工業(yè)生產(chǎn)等特點(diǎn),近年來廣泛用于口服控釋給藥系統(tǒng)的研究。本課題通過滲

2、透泵微輸注給藥系統(tǒng)的研究、設(shè)計(jì)與制作,以頭孢曲松鈉為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ退幬镞M(jìn)行處方及工藝研究,開發(fā)了以滲透泵原理為基礎(chǔ)的新型控釋皮下給藥系統(tǒng)。頭孢曲松鈉作為臨床較為常用的第三代頭孢菌素類抗生素,其具有抗菌活性高、對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、體內(nèi)消除半衰期長、抗菌譜廣、毒性小、耐藥發(fā)生率低等特點(diǎn),且同其它β內(nèi)酰胺類抗生素一樣,頭孢曲松鈉亦屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物,其抗菌效果取決于體內(nèi)藥物分布濃度超過最低抑菌濃度的時(shí)間。本研究將其制成滲透泵系統(tǒng)并結(jié)合裝置進(jìn)行皮下

3、微量、持續(xù)輸注,實(shí)現(xiàn)了頭孢曲松鈉的零級釋放特征的控釋給藥,對于減少藥物用量、降低不良反應(yīng)、維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度、控制耐藥性發(fā)生起到了積極、有效的作用。
　　目的：
　　設(shè)計(jì)與制作滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)裝置,通過模型藥物頭孢曲松鈉的處方及工藝研究,考察該系統(tǒng)裝置結(jié)構(gòu)部分的合理性與穩(wěn)定性,以及整個(gè)系統(tǒng)的有效性及安全性,為該系統(tǒng)的進(jìn)一步研發(fā)與拓展使用奠定基礎(chǔ),為基于滲透泵原理的皮下微輸注機(jī)理研究提供理論依據(jù)。
　　方法：
　

4、　1.應(yīng)用CAD相關(guān)軟件進(jìn)行裝置設(shè)計(jì),并制作裝置模型。
　　2.通過單因素考察,對滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)頭孢曲松鈉滲透泵部分的片芯及包衣液處方所用物料進(jìn)行篩選和優(yōu)化,確定基本的處方及工藝條件。
　　3.通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步篩選頭孢曲松鈉滲透泵部分的處方構(gòu)成及工藝參數(shù)。按優(yōu)化處方制備滲透泵片并考察釋放行為。
　　4.進(jìn)行頭孢曲松鈉制劑處方前研究,通過對標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度和重復(fù)性及回收率等實(shí)驗(yàn)結(jié)果的考察,建立頭孢曲松鈉滲

5、透泵片的含量、釋放度和有關(guān)物質(zhì)的HPLC分析方法。
　　5.進(jìn)行多批次制備工藝驗(yàn)證,用相似因子法評價(jià)了批間釋放曲線,并在對自制的頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察。
　　結(jié)果：
　　1.滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的裝置部分設(shè)計(jì)新穎、結(jié)構(gòu)合理、方便易用、制作精巧、成本低廉。
　　2.頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)在0～6小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)的顯著的零級釋放特征。單因素試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)相似因子分析法判定表明,在實(shí)驗(yàn)考察的范圍

6、內(nèi),對于片芯處方:促滲劑種類、葡萄糖用量對于頭孢曲松鈉滲透泵部分的Te、Ts有影響,且隨著促滲劑用量的增加,Ts縮短,Te延長。對于包衣膜處方:PEG的種類、PEG1500的用量、DEP的用量、包衣膜的增重對于滲透泵系統(tǒng)的體外釋藥行為有影,隨著PEG分子量的增大,Ts延長,而Te變化不明顯;隨PEG1500的用量增加,Ts與Te均縮短;隨DEP及包衣增重的增加,Ts和Te均延長。片芯硬度及釋藥孔徑對于控釋片的體外釋藥行為也無顯著影響。<

7、br>　　3.正交設(shè)計(jì)優(yōu)化的處方為葡萄糖300mg、PEG15001.5g、DEP0.5ml、包衣增重11％。按優(yōu)化處方制備的滲透泵系統(tǒng)在6h內(nèi)呈現(xiàn)恒速,且其累計(jì)釋放度達(dá)95%以上,將6h內(nèi)各取樣點(diǎn)的釋放百分率與時(shí)間進(jìn)行方程擬合,結(jié)果表明,頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的體外釋藥方程為Y=14.736*X+3.6418(R2=0.9955),說明藥物以恒定速率釋放。
　　4.建立了頭孢曲松鈉滲透泵片的含量、釋放度和有關(guān)物質(zhì)的HPL

8、C分析方法,通過對方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度和重復(fù)性及回收率等考察,結(jié)果表明該方法專屬性強(qiáng),準(zhǔn)確度好,靈敏度高。
　　5.本研究按照優(yōu)化的處方工藝,進(jìn)行多批工藝驗(yàn)證,用相似因子法評價(jià)了批次間釋放曲線,結(jié)果表明,制劑的批間重現(xiàn)性良好,為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。另外,在對自制的復(fù)方滲透泵片進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察過程中發(fā)現(xiàn),其對高溫、高濕條件較為敏感,應(yīng)在干燥、涼暗處保存。
　　結(jié)論：
　　頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的裝置設(shè)計(jì)與制

9、作,及該藥物滲透泵部分的制備在國內(nèi)外均尚未見報(bào)道。本文在固定包衣工藝相關(guān)參數(shù)的條件下,對影響滲透泵部分釋藥行為的片芯和衣膜處方、制備工藝以及體外釋放條件等因素進(jìn)行了單因素考察,并采用相似因子法對不同因素對釋藥行為的影響進(jìn)行了比較。隨后,在此基礎(chǔ)上采用正交試驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化各部分處方構(gòu)成,制備了頭孢曲松鈉滲透泵片。結(jié)合釋放裝置的整體使用,體外釋放結(jié)果表明,該系統(tǒng)的藥物釋放行為具備較好的零級釋放特征。
　　本課題建立了頭孢曲松鈉滲透泵微輸

10、注給藥系統(tǒng)的體外釋放測定方法,該法快速、簡便,重現(xiàn)性好,結(jié)果準(zhǔn)確可靠。另外,建立了藥物的含量和有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜分析方法,該方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高、精密度好。
　　綜上所述,在本研究開創(chuàng)性的采用滲透泵技術(shù)配合新穎的裝置設(shè)計(jì),研制了頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng),為皮下控釋輸注給藥提供了全新的思路,為臨床建立非口服途徑給藥提供了新方法。該裝置系統(tǒng)的研究成果,不僅解決了臨床注射用藥物難于維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度的難題,還特別適合患者自主給