堿基修飾核苷與血清白蛋白的相互作用研究.pdf

1、核苷類化合物具有廣泛的生物活性,是一類重要的藥物及藥物中間體,在抗腫瘤、抗病毒和抗艾滋病藥物中占有重要的地位,是目前公認(rèn)的最有抗病毒潛能的一類藥物。對天然核苷的修飾和改造可以極大地增強藥物的活性,有關(guān)研究已成為當(dāng)今藥物化學(xué)、分子生物學(xué)和制藥學(xué)的熱點課題之一。 血清白蛋白是動物和人體血漿中重要的存儲和轉(zhuǎn)運蛋白,也是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)。血清白蛋白可與許多藥物廣泛結(jié)合,藥物與蛋白質(zhì)的作用機制是描述藥物動力學(xué)性質(zhì)的一項重要參數(shù)。建

2、立藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的體外模型,了解二者的結(jié)合機理、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合部位、結(jié)合力、結(jié)合距離等問題,對于揭示體內(nèi)的藥物動力學(xué)問題、指導(dǎo)合理用藥具有一定意義,同時對于進行藥物分子設(shè)計,新藥開發(fā),也具有重要的指導(dǎo)意義。藥物與蛋白質(zhì)的相互作用在藥物動力學(xué)及臨床藥理學(xué)上的重要意義,使得這一研究領(lǐng)域十分活躍。本文在前人工作的基礎(chǔ)上,綜合多種實驗方法,研究了模擬生理條件下(pH 7.40,離子強度0.10 mol/L),七種堿基修飾核苷：碘苷(IDUR)

3、、5-I-尿苷(5-IUR)、6-巰基嘌呤(6-MP)、巰基鳥嘌呤(6-TG)、氰基乙基-5-氯-尿嘧啶(CECU)、氰基乙基.尿嘧啶(CEU)和5-I-尿嘧啶(5-IU)與血清白蛋白的相互作用,研究內(nèi)容共分為七部分： 第一章：簡要介紹了核苷及其堿基修飾作用、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和生理功能；概述了熒光光譜及計算機模擬分子對接模型在小分子和蛋白質(zhì)相互作用研究中的應(yīng)用原理和方法。 第二章：在模擬生理條件下,運用熒光光譜和紫外吸

4、收光譜研究了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白的相互作用,確定了堿基修飾核苷對血清白蛋白內(nèi)源熒光的猝滅機制并計算了不同溫度下的猝滅常數(shù)。 第三章：在確定了堿基修飾核苷與血清白蛋白相互作用機理的基礎(chǔ)上,運用Lineweaver-Burk方程求出了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白在不同溫度下的結(jié)合常數(shù),根據(jù)熱力學(xué)方程計算出了部分熱力學(xué)參數(shù),確定了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白間的主要作用力類型。 第四章：基于Foster能量轉(zhuǎn)移理論和血

5、清白蛋白的熒光光譜與堿基修飾核苷的吸收光譜的重疊光譜積分,計算了堿基修飾核苷在蛋白質(zhì)上的結(jié)合位置即與色氨酸殘基之間的距離r。 第五章：根據(jù)光譜研究所得實驗結(jié)果和數(shù)據(jù),運用計算機模擬技術(shù)對堿基修飾核苷與人血清白蛋白的相互作用進行了研究,建立了堿基修飾核苷與蛋白質(zhì)結(jié)合的體外模型。 第六章：討論了常見離子的存在對結(jié)合作用的影響。結(jié)果表明：常見離子的存在將導(dǎo)致堿基修飾核苷與血清白蛋白間的結(jié)合發(fā)生改變。 第七章：總結(jié)了本論