含氮雜環(huán)化合物—三嗪-二苯乙烯熒光增白劑、異噁唑基查爾酮及吲哚西佛堿衍生物的合成與性能.pdf

1、含氮雜環(huán)化合物是現(xiàn)代化學(xué)領(lǐng)域重要的組成部分，含氮雜環(huán)衍生物已廣泛滲透到制藥和材料等諸多前沿領(lǐng)域，成為當(dāng)代有機(jī)合成領(lǐng)域中最為活躍的研究焦點(diǎn)之一。
　　熒光增白劑廣泛用于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及高科技術(shù)領(lǐng)域中。但熒光增白劑產(chǎn)品及其生產(chǎn)過程對(duì)人類和環(huán)境的危害問題也逐漸引起高度重視。熒光增白劑分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，不像一般的化學(xué)成分那樣容易被分解，隨著不斷在人體內(nèi)積蓄，會(huì)嚴(yán)重危害人體健康。經(jīng)過醫(yī)學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)證明，熒光化合物可以使細(xì)胞產(chǎn)生變異性，具有潛在的致

2、癌風(fēng)險(xiǎn)。隨著人類對(duì)健康生活質(zhì)量的追求，對(duì)熒光增白劑產(chǎn)品也提出了更高的要求。在熒光增白劑產(chǎn)品中，三嗪-二苯乙烯熒光增白劑具有非常重要的地位，品種數(shù)約占熒光增白劑產(chǎn)品總量的百分之六十以上。三嗪-二苯乙烯類熒光增白劑作為一類重要的光化學(xué)產(chǎn)品，具有廣泛的應(yīng)用空間和良好的市場(chǎng)前景。但三嗪-二苯乙烯熒光材料毒性較大，耐光性能差，增白效率逐漸降低，制約著此類產(chǎn)品的應(yīng)用和發(fā)展。當(dāng)前人類對(duì)熒光增白劑產(chǎn)品的研究工作主要集中在三嗪-二苯乙烯熒光增白劑的改性研

3、究上，即通過在母體結(jié)構(gòu)中接枝不同的取代基團(tuán)，制備出綠色環(huán)保和多功能熒光增白劑。對(duì)科研工作者來說，開發(fā)高檔、多功能和環(huán)保型熒光增白劑是非常迫切的問題之一。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人類生活質(zhì)量的不斷提高，對(duì)熒光增白劑的研究將會(huì)取得跨越式的發(fā)展。
　　二十世紀(jì)以來，惡性腫瘤已成為威脅人類生命的主要?dú)⑹郑闹滤缆蕛H次于心血管疾病。因此，開發(fā)抗腫瘤藥物已成為藥物研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)熱點(diǎn)之一。當(dāng)前臨床使用的抗腫瘤藥物最大的缺陷是毒性較大大、選擇活性較低。因此

4、，合成高效、低毒、選擇性較強(qiáng)的新型抗癌藥物逐漸成為抗癌藥物研究開發(fā)的方向。查爾酮及其衍生物廣泛存在于自然界中，它們的母體結(jié)構(gòu)為1，3-二芳基丙烯酮。查爾酮分子具有較大的柔性，能與不同的受體結(jié)合。查爾酮具有廣泛的生物活性，例如抗腫瘤活性、抗HIV活性、抗菌活性、抗瘧疾及抗寄生蟲活性等，是一類很具有前途的藥物模板。此外，α，β-烯酮結(jié)構(gòu)是軟親電試劑，更傾向于和巰基化合物互相作用，而不是和核酸中的氨基、羥基反應(yīng)，導(dǎo)致突變或癌癥。在醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)，

5、吲哚衍生物是一類非常重要的含氮雜環(huán)有機(jī)化合物，具有良好的生理活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化和抗瘧等活性。在新藥物的設(shè)計(jì)中，不同藥理學(xué)單體的組合可以導(dǎo)致有趣的生物活性化合物的出現(xiàn)。因此，設(shè)計(jì)合成具有高效、低毒的抗癌藥物成為化學(xué)及醫(yī)藥工作者首要的工作之一。
　　本論文設(shè)計(jì)并合成了三嗪-二苯乙烯-氨基酸、三嗪-二苯乙烯-十二烷基季銨鹽、異噁唑基查爾酮和吲哚西佛堿等四類新穎的含氮雜環(huán)化合物。研究了目標(biāo)化合物的反應(yīng)條件、波譜性質(zhì)和光物理

6、性能。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性、抗菌活性和抗癌活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了一些具有較好生物特性的功能化合物。具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　1.首次設(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的三嗪-二苯乙烯-氨基酸熒光增白劑。研究了它們的物理性能與細(xì)胞毒性。通過1HNMR，13CNMR和IR光譜對(duì)所得目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。化合物在240-450nm有紫外吸收，順式和反式吸收峰分別位于281-291nm和353-361nm?？瞻讓?duì)比研究顯示，所有三嗪-二苯乙烯-

7、氨基酸熒光增白劑對(duì)棉纖維具有較好的的增白效果。它們還具有較強(qiáng)的耐水洗牢固度和耐摩擦牢固度。運(yùn)用MTT法初步評(píng)價(jià)了化合物7a-h對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示它們對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞無(wú)毒，可用作綠色熒光增白劑。該合成方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高，是合成三嗪-二苯乙烯-氨基酸熒光增白劑的有效方法。
　　2.首次設(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的三嗪-二苯乙烯-十二烷基季銨鹽熒光增白劑。該合成方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高，是合成三嗪-

8、二苯乙烯-長(zhǎng)鏈烷基季銨鹽熒光增白劑的有效方法。通過白度和牢固度測(cè)試，評(píng)價(jià)了新合成的化合物6a-f的光學(xué)性能?？瞻讓?duì)比研究顯示，這些化合物對(duì)棉纖維有良好的的增白效果，表現(xiàn)出較強(qiáng)的水洗牢固度和摩擦牢固度。通過耐酸堿性能試驗(yàn)，可以明顯看出三嗪-二苯乙烯-十二烷基季銨鹽熒光增白劑有較強(qiáng)的耐酸堿性能。它們的抗菌活性通過抑制白色念珠菌、大腸桿菌和變形鏈球菌的生長(zhǎng)進(jìn)行確認(rèn)。初步的構(gòu)效關(guān)系研究表明，三嗪-二苯乙烯結(jié)構(gòu)中引入羧基可以顯著提高其抗菌活性。<

9、br>　　3.首次設(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的異噁唑基查爾酮化合物，并體外評(píng)價(jià)了它們抵抗人類四種非小肺癌細(xì)胞（H1792，H157，A549和Calu-1細(xì)胞）的活性。該合成方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高，是合成異噁唑基查爾酮衍生物的有效方法。初步的生物活性篩選顯示，化合物5d，5f-i表現(xiàn)出重要毒性。尤其是5f和5h被認(rèn)為最有希望的抗癌劑，它們對(duì)H175，A549和Calu-1細(xì)胞的半致死量分別為1.35-2.07μM和7.27-1

10、1.07μM。通過細(xì)胞周期和蛋白質(zhì)印跡分析證實(shí)了化合物5f-i可以誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。通過初步構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯環(huán)的2-位上具有吸電子取代基的化合物要比4-位上具有吸電子有更高的抗癌活性。這一結(jié)果進(jìn)一步說明了所合成的化合物可能被發(fā)現(xiàn)作為新型抗肺癌劑。
　　4.首次設(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的吲哚西佛堿化合物4a-i。運(yùn)用IR、1HNMR、13CNMR和MS光譜分析技術(shù)對(duì)所得目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。運(yùn)用SRB方法評(píng)價(jià)了抗肺癌（H1