基于Nε-乙酰-賴氨酸類似物L(fēng)-2-氨基-7-酰胺庚酸(L-ACAH)的新型sirtuin抑制彈頭.pdf

1、Sirtuins是一類能夠依賴β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（β-NAD+）催化Nε-?；?賴氨酸去?；磻?yīng)的酶家族，與翻譯后修飾―蛋白賴氨酸?；强赡娴摹Ａ硪粋€(gè)蛋白Nε-?；?賴氨酸去酰化酶家族是含有Zn2+的酰胺水解酶。Sirtuin催化的蛋白酰化賴氨酸側(cè)鏈去?；磻?yīng)并不是簡(jiǎn)單的酰胺水解反應(yīng)，而需要NAD+作為共同底物進(jìn)行去?；磻?yīng)，生成三個(gè)酶催化的反應(yīng)產(chǎn)物，即尼克酰胺（NAM）、2’-O-?；?二磷酸腺苷-核糖（2’-O-AADPR）和

2、?；嚢彼崛ヵ；牡鞍桩a(chǎn)物。酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2（Sir2）是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的sirtuin，目前為止，在哺乳動(dòng)物中包括人體中共發(fā)現(xiàn)有7個(gè)sirtuins（SIRT1-7）。自2000年酵母Sir2被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，sirtuin催化的去酰化反應(yīng)越來(lái)越多地被證明在許多關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，如轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)和代謝等，該酶催化的反應(yīng)也被視為許多人類重要疾病的治療靶點(diǎn)，如癌癥、代謝相關(guān)的疾病等。Sirtuin催化的去?；磻?yīng)的化學(xué)調(diào)

3、節(jié)劑（抑制劑和激活劑）發(fā)展引起了學(xué)者們的關(guān)注。雖然已經(jīng)報(bào)道的sirtuin化學(xué)調(diào)節(jié)劑的數(shù)目也不少（主要為抑制劑），但是真正有效的，選擇性強(qiáng)且能透過(guò)細(xì)胞膜的sirtuin化學(xué)調(diào)節(jié)劑卻不多，所以高效的選擇性強(qiáng)且能透過(guò)細(xì)胞膜的sirtuin化學(xué)調(diào)節(jié)劑是我們需要進(jìn)一步努力發(fā)掘的。在現(xiàn)有的sirtuin抑制劑中，催化機(jī)制導(dǎo)向的sirtuin抑制劑成為了主要類型，該類抑制劑的功效主要是由其分子中所含有的催化機(jī)制導(dǎo)向的sirtuin抑制彈頭（inhi

4、bitory warhead）所賦予的。自從第一個(gè)這樣的抑制彈頭，即Nε-硫乙酰-賴氨酸被鑒定出來(lái)后，多個(gè)基于催化機(jī)制的sirtuin抑制彈頭也被鑒定出來(lái)。為了消除Nε-硫乙酰-賴氨酸的硫酰胺基團(tuán)潛在的代謝毒性，另一個(gè)催化機(jī)制導(dǎo)向的sirtuin抑制彈頭，即L-2-氨基-7-酰胺庚酸（L-ACAH，一個(gè)Nε-乙酰-賴氨酸的結(jié)構(gòu)類似物）也被學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了，它是一個(gè)催化機(jī)制導(dǎo)向的SIRT1/2/3廣譜抑制彈頭。考慮到SIRT1/2/3也具有催

5、化去除Nε-?；?賴氨酸上比乙酰基更大的?；?，如丙?；褪孽；?，本課題的目的之一是通過(guò)在L-ACAH的酰胺-NH2上引入不同取代基以期增強(qiáng)對(duì)SIRT1/2/3的抑制效率。具體地，我們?cè)谙葘?dǎo)彈頭L-ACAH的酰胺-NH2上接上了一些簡(jiǎn)單的烷基和芳基以考察相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系，但是我們沒(méi)有接上長(zhǎng)碳鏈的烷基，因?yàn)槿祟恠irtuin家族成員SIRT6具有強(qiáng)的Nε-?；?賴氨酸去長(zhǎng)碳鏈脂肪?；ǖ湫偷氖侨ナ孽；┑拇呋钚?，而只有弱的去短碳鏈?；?/p>

6、的催化活性。鑒于此，以及SIRT1/2/3抑制彈頭L-ACAH是催化機(jī)制導(dǎo)向的，而sirtuin家族成員之間的化學(xué)機(jī)制是保守的，本課題目的之二是通過(guò)將L-ACAH的酰胺-NH2長(zhǎng)鏈（十二碳）烷基化以評(píng)估其作為SIRT6的抑制彈頭的能力。在人類sirtuin家族中，SIRT5是另一個(gè)弱的Nε-乙?；?賴氨酸去乙酰化酶，但是其具有強(qiáng)的去丙二酰/琥珀酰/戊二?；呋钚?，所以本課題目的之三是通過(guò)將L-ACAH的酰胺-NH2用Nε-丙二酰基、N