齊墩果酸共晶的篩選及其與牛血清白蛋白相互作用的光譜學(xué)研究.pdf

1、齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類化合物，具有消炎、抗氧化、抗腫瘤及保護肝臟等功效，但因其疏水性強而使得胃腸道的吸收利用率降低，嚴(yán)重影響了其臨床療效的發(fā)揮。
　　藥物共晶是藥物活性成分（active pharmaceutical ingredients，簡稱A PI）和共晶前體（co-crystal former，簡稱CCF）以氫鍵的形式進(jìn)行超分子組裝而成的新固態(tài)形式，是改善API理化性質(zhì)的新技術(shù)和新思維。
　　目的：以齊墩果酸為AP

2、I，以生物相容性小分子為CCF，篩選基于齊墩果酸的共晶。模擬生理條件下，從分子水平研究齊墩果酸共晶和牛血清白蛋白（BSA）的相互作用，為藥物共晶在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運與作用機制提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　1齊墩果酸為API，CCF為苯甲酸、丙二酸、脲嘧啶、氨基乙酸、對氨基苯甲酸、檸檬酸、丁二酸、糖精、L-脯氨酸，采用乙醇溶劑輔助研磨法篩選齊墩果酸與上述CCF的共晶復(fù)合物。采用紅外光譜法（IR）、掃描量熱法(DSC)和X射線粉末衍射

3、法（XRD）對制備的復(fù)合物進(jìn)行表征，確認(rèn)共晶復(fù)合物的形成。
　　2以上述過程中篩選出來的齊墩果酸共晶體系為研究目標(biāo)，采用紫外-可見分光光度法和熒光光譜法研究在生理條件下，不同溫度時，齊墩果酸共晶和BSA相互作用的光譜數(shù)據(jù)。采用Stern-Volmer方程和修正Stern-Volmer方程對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理。確定不同條件下猝滅常數(shù)、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合位點數(shù)。對齊墩果酸共晶對BSA的作用機制進(jìn)行討論。
　　結(jié)果：
　　1齊墩

4、果酸與CCF丁二酸、糖精、L-脯氨酸復(fù)合物的x-射線衍射圖譜與DSC曲線與原料藥齊墩果酸和載體相比都有顯著的差異，均有顯著的新峰出現(xiàn)，表明形成了二者的復(fù)合物，即共晶。
　　2齊墩果酸及其三種共晶的熒光光譜研究結(jié)果表明，298K時，齊墩果酸、齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸、齊墩果酸-L-脯氨酸共晶對BSA的猝滅常數(shù)分別為5.405×103 L·mol-1、2.4×104 L·mol-1、2.01×104 L·mol-1、1.48×

5、104 L·mol-1；304 K時，其猝滅常數(shù)分別為8.958×103 L·mol-1、2.61×104 L·mol-1、1.10×104 L·mol-1、1.56×104 L·mol-1；310 K時，其猝滅常數(shù)分別為1.17×104 L·mol-1、3.80×104 L·mol-1、2.24×104 L·mol-1、2.23×104 L·mol-1；298 K時，齊墩果酸、齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸、齊墩果酸-L-脯氨酸共晶

6、與BSA結(jié)合的結(jié)合常數(shù)分別為3.69×104 L·mol-1、2.33×102 L·mol-1、2.04×104 L·mol-1、2.67 L·mol-1；齊墩果酸與BSA相互作用的熱力學(xué)參數(shù)自由能變(ΔGo)、焓變（ΔHo)、熵變(ΔSo)分別為-17.23 kJ· mol-1(298 K)、51.05 kJ· mol-1、260.95 J· mol-1·K-1。三種共晶體系中，只有齊墩果酸-L-脯氨酸共晶與BSA結(jié)合的結(jié)合常數(shù)與溫度

7、呈線性變化趨勢，其與BSA相互作用的熱力學(xué)參數(shù)自由能變(ΔGo)、焓變（ΔHo)、熵變(ΔSo)分別為-3.78 kJ· mol-1(298 K)、265.28 kJ· mol-1、902.90 J· mol-1·K-1.
　　結(jié)論：
　　1齊墩果酸與丁二酸、糖精、L-脯氨酸形成了共晶超分子體系。
　　2共晶的形成使得API與BSA相互作用猝滅常數(shù)、結(jié)合常數(shù)和熱力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化，其中齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸的猝