《中國慢性乙型肝炎防治指南》2015年版更新要點(diǎn)解析

1、《慢性乙型肝炎防治指南》 (2015年版)要點(diǎn)更新,,,新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn),20億人曾感染HBV， 2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 2014 年全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）

2、,,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,新指南卷首語：全面考慮個(gè)體化治療,,本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。,因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的

3、專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案,,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,,,,新增術(shù)語,,乙型肝炎康復(fù),既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低于最低檢測限，ALT 在正常范圍,,慢性乙型肝炎急性

4、發(fā)作,,臨床治愈,ALT升至正常上限10倍以上,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變,,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,新治療目標(biāo)：臨床治愈,治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。對于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后

5、持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善,,,,,,,HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBeAg 陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常,如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA 檢測不到),,

6、,,基本,,,,理想,治療終點(diǎn),,滿意,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,如何臨床治愈 – 重新認(rèn)識患者,,哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈？,哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥？,哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？,哪些人群更易實(shí)現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？,EFFORT研究1：基線ALT≥2×ULN，HBV DNA<9log copies/ml且24周HBV DNA<300 copies/mL的患者LdT治療2年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

7、換率可達(dá)46.1%,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.梁延秀等. 臨床肝膽病雜志, 2011;27:1275-1278.van Zonneveld M,et al.Hepatology.2004 Mar;39(3):804-10.,研究顯示2：發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率更低，且延長鞏固治療時(shí)間可降低復(fù)發(fā)率,研究顯示3：HBeAg應(yīng)答良好(IFN治療12個(gè)月HBeAg

8、消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高,,NAs及IFN藥物療效總覽,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,發(fā)表于指南發(fā)布之際的新替比夫定5年治療數(shù)據(jù),1. JL Hou, et al. Adv Ther. 2015 Aug;32(8):727-41. 2. TT Chang, et al. Hepatology. 2010;51(2):422-30.3. Marcellin P GE, et al.

9、Hepatology. 2014;60:313A-314A. 4. TT Chang, et al. Hepatology. 2010;52(3):886-93.5. Marcellin P，et al. Lancet 2013;381:468-75.,肝纖維化改善：治療后，Ishak纖維化評分較基線下降≥1分ETV長期治療中位數(shù)時(shí)間6年，范圍：3-7年,,替比夫定治療5年數(shù)據(jù)：組織學(xué)顯著改善,Hou JL,et al.A

10、dv Ther. 2015 Sep 2.,,各大指南所推薦的抗病毒治療的適應(yīng)癥,Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85慢性乙型肝炎防治指南. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.2015年10月,指南推薦ALT水平應(yīng)結(jié)合肝活組織檢查決定是否治療,雖然ALT

11、并不能百分之百反映肝炎活動度，但指南推薦水平仍然對大多數(shù)患者適用。ALT正常的這類人群應(yīng)該做肝活檢或其他無創(chuàng)性肝纖維化診斷，結(jié)合起來決定是否需要治療，如有明確的炎癥和/或纖維化，則需要接受抗病毒治療。,Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85慢性乙型肝炎

12、防治指南. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.2015年10月,抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù)：HBeAg陽性初治,,,“對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”,推薦意見5,推薦意見6,,,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療

13、大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價(jià)值和意義,研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療,NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療,部分合適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,1. J Sun, et a

14、l. Hepatology. 2014;59:1283-92.,,臨床研究如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐,整體人群,LDT治療24周應(yīng)答佳的患者,LDT治療24周應(yīng)答不佳的患者,,LDT單藥治療,,,鼓勵患者繼續(xù)單藥治療,爭取盡早獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,及時(shí)調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率,推薦意見6：核苷(酸)類藥物：建議總療程至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏

15、固治療至少3 年(每隔6 個(gè)月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)(B1),Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,鞏固治療時(shí)間,持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比,,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時(shí)間延長至3年,,納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開始治療時(shí)患者可能為HBeAg陽性或陰性，停藥時(shí)所有患者均為HBeAg陰性且HBV DNA

16、不可測(<200 IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBV DNA不可測治療(HBeAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA,,,,,,,,,基線,HBV DNA 2ULN,24周,HBV DNA <300 copies /ml，應(yīng)堅(jiān)持治療,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,LdT治療2年時(shí)可以在獲得88.6%病毒學(xué)抑制的基礎(chǔ)上，讓41.3%的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,3年的鞏固治療,更長的鞏固治療時(shí)間可以讓患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大大

17、降低,對于部分合適患者，通過盡早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換最大限度縮短療程，以提高患者依從性，滿足患者需求,,,,,如何讓HBeAg(+)初治慢乙肝患者在替比夫定治療下盡快獲得臨床治愈的目標(biāo)？,,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,全部22條推薦意見中，特殊人群占據(jù)11條,,新指南重中之重：特殊人群,妊娠相關(guān)情況處理推薦意見：全面關(guān)

18、注,,妊娠晚期開始應(yīng)用NA有利于降低HBV母嬰傳播,Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.,嬰兒52周HBsAg陽性率(%)*,0/309,10/352,P=0.002,一項(xiàng)前瞻開放性干預(yù)研究,共納入HBeAg陽性，HBV DNA >6 log10 拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至產(chǎn)后4周或不治療(對照組363例)，分娩了316/3

19、70例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周*實(shí)際處理分析的結(jié)果。實(shí)際處理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究對象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對象,新增腎損害患者的處理推薦意見：與時(shí)俱進(jìn),已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯/替諾福韋酯,,存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1),,2015,20

20、15,,LdT可作為慢性HBV感染合并 腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時(shí)應(yīng)根據(jù) 肌酐清除率調(diào)整劑量 [A1],,接受TDF或ETV長期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測腎功能 [基于低等級證據(jù)的選擇性 推薦],2015 中國,Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508.,采用回顧性調(diào)查分

21、析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況,合并腎功能不全患者比例(%),62/298,56/257,6/41,乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全#患者達(dá)20.8%2,伴腎臟疾病慢乙肝患者人數(shù)眾多,*eGFR下降定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2一項(xiàng)大型橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進(jìn)行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性評估,HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無感

22、染患者的4.07倍1,eGFR下降患者比例(%),P=0.05,3/81,91/6526,#本研究將eGFR＜90 mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍,HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染組,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,ESRD累積發(fā)生率(%),一

23、項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，于1999年-2010年間在臺灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性,肝硬化患者基線GFR越低，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,基線GFR低的肝硬化患者2年內(nèi)存活率顯著降低,基線GFR越低的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8.,一項(xiàng)前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末

24、期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對于生存率的影響作用,,,死亡風(fēng)險(xiǎn),生存率,年,GFR(ml/min/1.73m2),,腎臟病未能早期治療將帶來嚴(yán)重后果,1.陳香美,王海燕.中華內(nèi)科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2010;12(2):158-161.,腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1,知曉率、早期診斷率和治療率均很低1,,未能及時(shí)進(jìn)行有效治療，最終可發(fā)展為 終末期腎病

25、2,必須依賴腎臟替代治療，治療花費(fèi)巨大：透析費(fèi)用約10萬/年/人2,——治療難度大，治療費(fèi)用高,,慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),LdT治療18個(gè)月，患者eGFR較ETV顯著改善,LdT組治療18個(gè)月，eGFR較基線均顯著提高,所有患者,eGFR＜90(mL/min/1.73m2),eGFR≥90(mL/min/1.73m2),糖尿病,高血壓,肝硬化,eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD),P＜0.0001

26、,P＜0.0001,P＜0.0001,P=0.008,P=0.046,P＜0.0001,Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.,一項(xiàng)2010年-2012年的真實(shí)隊(duì)列研究，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個(gè)月，評估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球?yàn)V過率,,單藥治療,,治

27、療2年LdT組患者eGFR顯著改善,,,,,,空白對照組,LAM,ADV,LdT,ETV,一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響,Qi X,et al.Journal of V

28、iral Hepatitis.2015;22:46–54.,,治療104周， LdT組的eGFR較基線均顯著提高,*：治療104周后與基線相比，P<0.001,*,60-90 ＞90MDRD-eGFR(mL/min),*,*,*,eGFR較基線變化值,60-90 ＞90CG-eGFR(mL/min),*,*,*,*,eG

29、FR較基線變化值,,單藥治療,治療3年：LdT組eGFR穩(wěn)定提高，ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無改善,血清肌酐較基線變化值(mg/dl),基于MDRD計(jì)算的eGFR較基線變化值,,治療3年，基于MDRD LdT組eGFR較基線均顯著提高，ADV組持續(xù)降低,治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續(xù)升高,,LdT,ETV,LAM,ADV,空白對照組,1年,2年,3年,1年,2年,3年,,單藥治療,一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)

30、列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:46–54.,GLOBE研究4年結(jié)果：LdT治療eGFR持續(xù)改

31、善,對入組GLOBE延伸研究的患者進(jìn)行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久,eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2,GLOBE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個(gè)國家112個(gè)中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機(jī)分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者的eGFR變化,n=6

32、55,n=653,n=637,周,n=511,,單藥治療,Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.,P<0.0001,P=0.0003,P=0.0003,LdT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評分≥3)eGFR顯著改善,GLOBE研究2年結(jié)果：Ishak纖維化評分 ≥3 /≥4的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定,P=0.0003,P<0.0001,G

33、LOBE研究2年結(jié)果： Ishak纖維化評分≥3，且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定,Gane Edward, et al. 2013 AASLD Poster 981,eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值,eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值,,單藥治療,,≥F3，N=182，N=255,≥F4，N=66，N=80,研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學(xué)Ishak纖維化分級≥

34、F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%),基線eGFR 為50~90 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 組最為顯著 (每月+0.641 mL/min；P<0.001),大型回顧性研究顯示：LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優(yōu)于其他NUCs,Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.,ADV+LdT (n=43) ADV+LAM

35、 (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140),eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2),治療時(shí)間(月),給藥劑量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg,聯(lián)合治療,ADV+LdT vs 其他四組 P＜0.001,,聯(lián)合治療,只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性,無論是ETV+ADV還是LAM+AD

36、V方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況；LdT+ADV方案，可逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況，最終eGFR與對照組相似,Qi X,et al.Medicine (Baltimore). 2015;94(15):e646.,對照組ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV,,2009-2013年，一項(xiàng)回顧性對照研究195例CHB患者接受LAM+ADV、LdT+ADV、ETV+ADV治療，旨在評估NA長期聯(lián)合治療對中

37、國CHB患者eGFR的影響。ADV單藥治療患者未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，調(diào)整為聯(lián)合治療后eGFR的變化(MDRD公示),,*,**,***,*ADV單藥治療后，與對照組相比，三組eGFR均顯著下降(P＜0.001)**聯(lián)合ETV治療，隨訪24個(gè)月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對照組)***聯(lián)合LAM治療，隨訪24個(gè)月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對照組),,聯(lián)合治療,總結(jié),新在考慮臨床實(shí)踐提出應(yīng)在充分了

38、解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案新的目標(biāo) 新的希望首次提出臨床治愈的概念，鼓勵部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈新的中國數(shù)據(jù) 服務(wù)中國患者呈現(xiàn)了國家科技重大專項(xiàng)支持下開展的一項(xiàng)采用路線圖概念的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT 研究的數(shù)據(jù)新增特殊人群 更多關(guān)愛指南細(xì)分了妊娠不同情況的處理，主張選擇妊娠B類藥物。并首次提