慢性乙型肝炎防治指南看腎損害患者的管理mcc審核通過版添加備注

1、2015年慢性乙型肝炎防治指南解讀——關(guān)注慢乙肝合并腎損害患者,“MCC批號(hào)SE61510265 有效期，過期資料，視同作廢”,*我國CKD定義為eGFR<60 ml/min.1.73m2 或出現(xiàn)蛋白尿 納入47,204名成年人，旨在調(diào)查中國人群中CKD的患病率,Zhang L, et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.Chen YC,et al. BMC Nephrol. 20

2、15 Jul 22;16:110.,我國慢性腎臟病患病率達(dá)10.8%,在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評(píng)估13年CKD累計(jì)發(fā)生率,CKD累計(jì)發(fā)生率(%),P＜0.001,HBV感染者CKD#發(fā)生率顯著高于非HBV人群2,我國慢性腎臟病(CKD)*患病率達(dá)10.8%1,#CKD定義：住院或門診患者滿足ICD-9-CM 585

3、，且大病登記卡中無終末期腎病,Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508.,采用回顧性調(diào)查分析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況,合并腎功能不全患者比例(%),62/298,56/257,6/41,乙肝肝硬化患者中合并腎功能不全#患者達(dá)20.8%2,伴腎臟疾

4、病慢乙肝患者人數(shù)眾多,*eGFR下降定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2一項(xiàng)大型橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進(jìn)行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性評(píng)估,HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無感染患者的4.07倍1,eGFR下降患者比例(%),P=0.05,3/81,91/6526,#本研究將eGFR＜90 mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍,HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感

5、染組,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,ESRD累積發(fā)生率(%),一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，于1999年-2010年間在臺(tái)灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對(duì)照組患者,肝硬化患者基線GFR越低，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,基線GFR低的肝硬化患者2年內(nèi)存活率顯著降低,基

6、線GFR越低的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8.,一項(xiàng)前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對(duì)于生存率的影響作用,,,死亡風(fēng)險(xiǎn),生存率,年,GFR(ml/min/1.73m2),,腎臟病未能早期治療將帶來嚴(yán)重后果,1.陳香美,王海燕.中華內(nèi)科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中

7、華保健醫(yī)學(xué)雜志.2010;12(2):158-161.,腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1,知曉率、早期診斷率和治療率均很低1,,未能及時(shí)進(jìn)行有效治療，最終可發(fā)展為 終末期腎病2,必須依賴腎臟替代治療，治療花費(fèi)巨大：透析費(fèi)用約10萬/年/人2,——治療難度大，治療費(fèi)用高,2002年NKF-K/DOQI慢性腎臟病指南指出：?jiǎn)渭兊难寮◆蛔阋?評(píng)價(jià)腎功能GFR已被廣泛接受，是 評(píng)價(jià)腎功能的最佳指標(biāo),評(píng)估腎功能的最佳指標(biāo)

8、——腎小球?yàn)V過率(GFR),1.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.2.KDIGO.Kidney Int Suppl(2011).2013 Jan;3(1):19-62.,,,,2002年,,,2012年KDIGO慢性腎臟病指南指出：GFR已被廣泛接受，是評(píng)價(jià) 腎功能的最佳指標(biāo)慢性腎臟疾病中GFR的下降與 腎功能損

9、傷平行,2012年,GFR評(píng)價(jià)方法：測(cè)定GFR和估算GFR,1.Serón D,et al.Nephrol Dial Transplant.2008;23:2467–2473.2.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2002 :39:S1-S266.3.Stevens LA,et al.J Am Soc Nephrol.2009 Nov;20(11):2305-13.,

10、*在肌肉質(zhì)量水平異常的慢性疾病患者或住院患者中,,,與時(shí)俱進(jìn)，關(guān)注腎損害患者,我國慢性乙型肝炎防治指南的變化：首次關(guān)注腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者,2010年,2015年,慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎防治指南,sources from :Shiv Kumar Sarin.APASL.2015.WHO.Guidelines for the prevention, care and treatment of persons

11、with chronic hepatitis B infection.2015.March.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),等.中華臨床感染病雜志.2011;4(1):1-13.,,接受TDF或ETV長期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)腎功能 [基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性 推薦],若使用TDF或者ADV，應(yīng)至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè) 腎功能和骨狀況[A1],LdT可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。 同時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量

12、[A1],2015,所有患者在接受抗病毒治療前，都應(yīng)檢測(cè)基線腎功能和評(píng)估發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn),2015,,慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療我國最新指南推薦臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2015慢性乙型肝炎防治指南對(duì)腎損害患者的用藥推薦,已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者盡可能避免應(yīng)用替諾福韋酯或阿德福韋酯,腎損害患者用藥推薦,,存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1),,慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒

13、治療我國最新指南推薦臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),GLOBE研究提示：LdT治療是CHB患者GFR改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,Edward J. Gane, et al. Gastroenterology. 2014;146:138-146,基線eGFR在60-90mL/min/1.73m2之間的患者，治療2年后GFR>90 mL/min/1.73 m2的改善獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,匯總GLOBE2年和延長4年LdT對(duì)腎功能的改善的臨床研究，其風(fēng)險(xiǎn)因素

14、分析為納入2年的研究，共納入1367例患者，分別接受LdT(680例)和LAM(687例)治療，旨在評(píng)估LdT對(duì)腎功能的改善預(yù)測(cè)因素：納入多變量分析、但未發(fā)現(xiàn)其與eGFR變化相關(guān)的其他因素：基線ALT、基線HBV DNA、基因型、HBeAg狀態(tài)和24周HBV DNA能否檢測(cè)到,,單藥治療,CN03 研究1年結(jié)果: LdT治療后GFR改善,GFR>90-120 ml/min/1.73m2的患者比例從基線的75.1%增加到52周的8

15、1.8%55.5%基線GFR 為60-90 ml/min/1.73m2的患者 (117/211) 轉(zhuǎn)成GFR>90 ml/min/1.73m2,n： 患者數(shù)；GFR：ml/min/1.73m2,Gane EJ, et al. EDTA 2011,基線GFR 均值(MDRD)：總體人群 98.1 ml/min/1.73m2 (n=983),LdT治療18個(gè)月，患者eGFR較ETV顯著改善,LdT組治療18個(gè)月，eGFR較基線均顯著

16、提高,所有患者,eGFR＜90(mL/min/1.73m2),eGFR≥90(mL/min/1.73m2),糖尿病,高血壓,肝硬化,eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD),P＜0.0001,P＜0.0001,P＜0.0001,P=0.008,P=0.046,P＜0.0001,Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.,一項(xiàng)2010年-2012年的真實(shí)隊(duì)列研究

17、，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個(gè)月，評(píng)估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球?yàn)V過率,,單藥治療,,治療2年LdT組患者eGFR顯著改善,,,,,,空白對(duì)照組,LAM,ADV,LdT,ETV,一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)列頭對(duì)頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定

18、600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對(duì)照組)，旨在評(píng)估核苷(酸)類似物對(duì)慢性乙肝患者eGFR的影響,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:46–54.,,治療104周， LdT組的eGFR較基線均顯著提高,*：治療104周后與基線相比，P<0.001,*,60-90 ＞90

19、MDRD-eGFR(mL/min),*,*,*,eGFR較基線變化值,60-90 ＞90CG-eGFR(mL/min),*,*,*,*,eGFR較基線變化值,,單藥治療,治療3年：LdT組eGFR穩(wěn)定提高，ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無改善,血清肌酐較基線變化值(mg/dl),基于MDRD計(jì)算的eGFR較基線變化值,,治療3年，基于MDRD LdT組eGFR較基線均顯著

20、提高，ADV組持續(xù)降低,治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續(xù)升高,,LdT,ETV,LAM,ADV,空白對(duì)照組,1年,2年,3年,1年,2年,3年,,單藥治療,一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)列頭對(duì)頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對(duì)照組)，旨在評(píng)估核

21、苷(酸)類似物對(duì)慢性乙肝患者eGFR的影響,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:46–54.,GLOBE研究4年結(jié)果：LdT治療eGFR持續(xù)改善,對(duì)入組GLOBE延伸研究的患者進(jìn)行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久,eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2,GLOBE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個(gè)國家112個(gè)中心入組

22、1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機(jī)分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者的eGFR變化,n=655,n=653,n=637,周,n=511,,單藥治療,Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.,GLOBE研究2年結(jié)果：LdT組年齡>50歲和基線eGFR ≤90的患者eG

23、FR顯著改善,Edward J. Gane, et al. Gastroenterology. 2014;146:138-146,P<0.0001,eGFR較基線的變化百分比(%),P<0.0001,P<0.0001,總體,年齡＞50歲,基線eGFR≤90,n=680,n=687,n=87,n=100,n=261,n=242,-2.5,-0.5,,單藥治療,P<0.0001,P=0.0003,P=0.0003,L

24、dT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評(píng)分≥3)eGFR顯著改善,GLOBE研究2年結(jié)果：Ishak纖維化評(píng)分 ≥3 /≥4的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定,P=0.0003,P<0.0001,GLOBE研究2年結(jié)果： Ishak纖維化評(píng)分≥3，且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定,Gane Edward, et al. 2013 AASLD Poster 981,eGFR mL/min/1.7

25、3m2較基線改變值,eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值,,單藥治療,,≥F3，N=182，N=255,≥F4，N=66，N=80,研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學(xué)Ishak纖維化分級(jí)≥F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%),基線eGFR 為50~90 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 組最為顯著 (每月+0.641 mL/min；P<0.001),大型回顧性研究顯示：

26、LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優(yōu)于其他NUCs,Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.,ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140),eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2),治療時(shí)間(月),給藥劑量：ETV 1mg 、Ld

27、T 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg,聯(lián)合治療,ADV+LdT vs 其他四組 P＜0.001,,聯(lián)合治療,2410研究1年結(jié)果：LdT和LdT+TDF組基線eGFR降低的患者eGFR顯著改善,Piratvisuth T,et al.PLoS One. 2013;8(2):e54279.,一項(xiàng)多中心、四期臨床試驗(yàn)，納入100例慢乙肝陽性初治成人患者，接受替比夫定治療52周，旨在評(píng)估基于路線圖替比夫定治療的臨床療效和

28、安全性,*,**,**,**,*,治療52周較基線eGFR變化值(均值 ml/min),eGFR,,聯(lián)合治療,*P<0.05 與基線相比**P<0.01 與基線相比,只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性,無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況；LdT+ADV方案，可逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況，最終eGFR與對(duì)照組相似,Qi X,et al.Medicine

29、 (Baltimore). 2015;94(15):e646.,對(duì)照組ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV,,2009-2013年，一項(xiàng)回顧性對(duì)照研究195例CHB患者接受LAM+ADV、LdT+ADV、ETV+ADV治療，旨在評(píng)估NA長期聯(lián)合治療對(duì)中國CHB患者eGFR的影響。ADV單藥治療患者未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，調(diào)整為聯(lián)合治療后eGFR的變化(MDRD公示),,*,**,***,*ADV單藥治療后，與對(duì)照組相比，三

30、組eGFR均顯著下降(P＜0.001)**聯(lián)合ETV治療，隨訪24個(gè)月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對(duì)照組)***聯(lián)合LAM治療，隨訪24個(gè)月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對(duì)照組),,聯(lián)合治療,總結(jié),慢乙肝伴腎臟疾病患者人數(shù)眾多，腎損害對(duì)慢乙肝患者危害嚴(yán)重腎臟病未能早期治療將增加治療難度和費(fèi)用GFR是評(píng)估腎功能的最佳指標(biāo)我國最新指南推薦：已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，盡可能避免