2015中國慢性乙型肝炎指南解讀

1、2015中國慢性乙型肝炎指南解讀,CNRX/TDF/0247/15，有效期2017年11月,縮略詞表,ADV阿德福韋LAM拉米夫定ETV恩替卡韋LdT替比夫定TDF富馬酸替諾福韋二吡呋酯IFN 干擾素AASLD美國肝病研究學(xué)會APASL 亞太肝病研究協(xié)會EASL歐洲肝病研究學(xué)會 NICE 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所,,3,

2、慢乙肝防治指南不斷更新,3,,,,,,,,,2001,2005,2007,2004,,,,,2006,,,2008,2003,APASL,,AASLD,美國消化協(xié)會治療規(guī)范,APASL,美國消化協(xié)會治療規(guī)范,美國消化協(xié)會治療規(guī)范,AASLD,EASL,APASL,AASLD,,,2000,APASL,,,2009,EASL,AASLD,,,2010,中國指南,中國指南,3,,2011,2014,,2012,2013,2015,,,,,A

3、PASL,EASL17,,,NICE,,中國指南1,,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級,,,4,采用了與2012APASL、2012EASL慢性乙型肝炎指南一致的推薦意見分級標(biāo)準(zhǔn).,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)

4、學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,流行病學(xué),中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,預(yù)防,乙型肝炎疫苗預(yù)防預(yù)防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接種對象意外暴露后預(yù)防血清學(xué)檢測主動和被動免疫對患者和攜帶者的管理診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制

5、中心報告切斷傳播途徑血液、母嬰、性,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,預(yù)防,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,自然史,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝

6、炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,實驗室檢查HBV血清學(xué)檢測HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM抗-HBcAg定量、HBsAg定量HBV DNA、基因型和變異檢測生物化學(xué)檢查血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白和球蛋白凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）血清堿性磷酸

7、酶（ALP）總膽汁酸（TBA）膽堿酯酶甲胎蛋白(AFP)維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白， PIVKA-Ⅱ（脫γ羧基凝血酶原，DCP）,新增了部分實驗室檢查指標(biāo),輔助檢查,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,,肝纖維化無侵襲性診斷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartat

8、e aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）肝硬化的評估。FIB-4 指數(shù)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。瞬時彈性成像（TE）影像學(xué)診斷腹部超聲電子計算機斷層成像核磁共振病理學(xué)診斷推薦采用Metavir評分系統(tǒng),輔助檢查,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2

9、015年10月,北京).,臨床診斷,慢性HBV感染分類：慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎非活動性HBsAg攜帶者（Inactive HBsAg carrier）隱匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化,,慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)

10、術(shù)會議(2015年10月,北京).,治療目標(biāo),PL03,12,* 停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg轉(zhuǎn)陰并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織病變改善。,臨床治愈*,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,治療終點,PL04,13,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)

11、學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,抗病毒治療的適應(yīng)癥,一般適應(yīng)癥,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,抗病毒治療的適應(yīng)癥,對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全

12、國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,普通IFN-α和PegIFN-α,適合的治療人群：相對年輕的患者(包括青少年患者)；希望近年內(nèi)生育的患者；期望短期完成治療的患者；初次接受抗病毒治療的患者。,,,抗病毒療效的預(yù)測因素,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,不良反應(yīng)與禁忌證,,,,,,

13、不良反應(yīng)流感樣癥候群 一過性外周血細(xì)胞減少精神異常自身免疫性疾病其他少見的不良反應(yīng),絕對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃精神病史 未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。,相對禁忌證甲狀腺疾病既往抑郁癥史，未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L。,普通I

14、FN-α和PegIFN-α,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療2,Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon alfa-2

15、a Increases Loss of Hepatitis B Surface Antigen in Patients with Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2015 Oct 7. pii: S0016-5085(15)01429-8. doi: 0.1053/j.gastro.2015.09.043.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版

16、）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,18,同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率。149研究顯示：TDF+PEG聯(lián)合較PEG單藥治療CHB72周時HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高1。另有研究顯示在PegIFN-α基礎(chǔ)上加用ETV，并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率。使

17、用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢，但可能帶來更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)， 因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評估。,普通IFN-α和PegIFN-α,19,抗病毒藥物短期治療（48-52周）療效匯總,,,,非頭對頭研究,抗病毒藥物療效匯總,,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病

18、毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,,20,抗病毒藥物長期治療（2-8年）療效匯總,,*停藥后3年,,,非頭對頭研究,抗病毒藥物療效匯總,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,,抗病毒藥物療效匯總,ETV 治療5年的肝臟組織學(xué)研究顯示，96%（55/57）顯示組織學(xué)逆轉(zhuǎn)，88%（50/57）獲得

19、肝纖維化改善，40%（4/10）肝硬化逆轉(zhuǎn)1。,組織學(xué),組織學(xué)改善：Knodell評分下降≥2分且shak評分未加重；纖維化逆轉(zhuǎn)：Ishak 平均下降≥1分；肝硬化逆轉(zhuǎn)：基線肝硬化患者治療后Ishak評分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化,TDF 治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化（Ishak評分>4分）的患者中，經(jīng)5年治療后74%患者的Ishak評分下降至少1分（肝硬化逆轉(zhuǎn)）1。,,

20、,1中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).2. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological

21、 improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886-93.3. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a

22、5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-75.,核苷(酸)類似物治療初治CHB患者耐藥率,22,Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.

23、Gastroenterology 2009;136:486-95.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,*ETV治療LAM-r患者5年耐藥率為51%。,非頭對頭研究,*,抗病毒藥物療效匯總,核苷（酸）類似物不良反應(yīng)、預(yù)防及處理,,未提及腎功能不全,,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎

24、防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,TDF腎臟安全性,TDF治療CHB初治患者長期腎臟不良事件風(fēng)險低，耐受性良好102/103研究Lampertico研究GEMINIS研究預(yù)存腎臟風(fēng)險因素（高齡，基線腎功能不全等）的CHB患者應(yīng)用TDF耐受性良好，但需密切監(jiān)測血肌酐、肌酐清除率、血磷、尿蛋白等腎功能指標(biāo)，按照說明書調(diào)整TDF劑量?；€腎功能不全患者青少年患者

25、：115研究老年人患者：VIREAL研究亞組,,,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,抗病毒治療推薦意見,藥物選擇： 初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。 服用LAM或LdT的患者：治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。 服用ADV的患者：治療2

26、4周后病毒定量較基線下降<2 log10 IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推薦療程：核苷（酸）類藥物：總療程至少4年在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。IFN-α 和PegIFN-α ：推薦療程為1年若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止治療。,HBe

27、Ag陽性患者,,25,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,藥物選擇： 初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。 服用LAM或LdT的患者：治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。 服用ADV的患者：治療24周后病毒定量較基線下降<2 log10 I

28、U/mL，改用ETV或TDF（A1）。推薦療程：核苷（酸）類似物：建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。IFN-α 和PegIFN-α ：推薦療程1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降< 2 Log，建議停用IFN-α，改用NAs治療。（B1）。,,26,抗病毒治療推薦意見,HBeAg陰

29、性患者,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療,27,應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎，強調(diào)首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（

30、非頭對頭比較）。,優(yōu)化治療與TDF/ETV單藥治療比較,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,NAs耐藥的預(yù)防和處理,嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療。NAs的選擇：開始治療時優(yōu)先推薦ETV和TDF（ⅠA）。治療中定期檢測HBV DNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的

31、檢測，并盡早給予挽救治療。對于核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，改用IFN類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低（ⅡA）。,28,,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,NAs耐藥挽救治療推薦,,,29,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)

32、會議(2015年10月,北京).,更新后的中國指南與EASL指南推薦基本一致,HVL: 高病毒載量; LAM-R: LAM耐藥,PL15,,*聯(lián)合用藥的長期安全性未知;**目前臨床上未見；在實驗室進(jìn)行了基因分型和表型后以確定是否存在交叉耐藥,European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of

33、chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167-85.,30,2012EASL指南耐藥推薦,TDF挽救治療NAs耐藥研究匯總,,31,Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenof

34、ovir Disoproxil Fumarate in Patients with Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2014; 146(4):980-988Berg T, Marcellin P, Zoulim F,et al. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefov

35、ir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 2010 ;139(4):1207-17Lim YS, Perterson S, George J, et al. Tenofovir Rescue Therapy Achieves Long-Term Suppression of HBV Replication in Pat

36、ients with Multi-Drug Resistant HBV: 4 Year Follow-Up of the TDF109 Cohort. Hepatology, 2012, 368A, AASLD Abs..Lim YS, Byun KS, Yoo BC, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in

37、patients with entecavir-resistant chronic hepatitis B with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2015. pii: gutjnl-2014-308353.Petersen J, Ratziu V, Buti M, et al. Entecavir plus tenofovir combinati

38、on as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients: an international multicenter cohort study. J Hepatol. 2012 Mar;56(3):520-6.Kim HJ, Cho JY, Gwak GY et al. Tenofovir rescue therapy after multiple nucleo

39、s(t)ide analogue treatment failure in chronic hepatitis B patients. AASLD. Hepatology. 2013;58(4Suppl): 638A. Abs. 906.,慢性HBV感染者管理流程圖,32,,,進(jìn)一步強調(diào)非活動性HBsAg攜帶者的管理,強調(diào)了只要HBVDNA+的肝硬化，立即抗病毒治療,,提高了監(jiān)測年齡下限（40歲—30歲）,規(guī)范HCC的篩查流程,,中華

40、醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率,33,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).,總結(jié),PL18,34,新版指南中明確將TDF作為慢性乙型肝炎初治患者首先治療

41、藥物之一。,新版指南更為詳實、全面，更新了流行病學(xué)、患者管理流程及治療適應(yīng)證；新增了臨床治愈、IFN聯(lián)合或序貫NAs、優(yōu)化治療等內(nèi)容。,新版指南明確將TDF單藥治療作為LAM、LDT、ETV耐藥及LAM/LDT +ADV多藥耐藥的挽救方案之一。,富馬酸替諾福韋二吡呋酯片,警告：乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大和中斷治療后肝炎惡化 核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥治療中，已經(jīng)報告有